196834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisán 1-karboxi-alkil-csoportot tartalmazó dipeptid származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 . radékot vízben oldjuk és az oldat pli-értékét 3-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal. A kivált terméket szűrjük és kívánt esetben nyolcszoros mennyiségű vízből átkristályosítjuk. Kitermelés:3,10 (90%) g cím szerinti vegyidet O.p.: 148-151 °C [a]2 q = -67° (c 1,0,1 n sósav) 6. példa N-/5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)•alanil-(S)-prolin-benzilészter-hidrogén-kíorid (A 7. példa kiindulási anyaga.) 5,16 g (0,01 mól) N-/l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil/-(S)-alanil-(S)-proíin-benzilészter-hidrogén-kloridot oldunk 30 ml metanolban és jeges-vizes hűtés közben kis részletekben hozzáadunk 1,1 g (0,02 mól) kálium-bórhidridet. Jeges hűtés közben 10 órán át kevetjük, majd 10 ml 1 n sósavoldattal a redukáló reagens feleslegét elbontjuk. A reakcióelegyet ezután háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítás után lepároljuk. A maradék 5,19 g olajat oldjuk 50 ml acetonban, és hozzáadunk 0,01 mól 3 n sósavas etil-acetát oldatot és 1 ml jégecetet, majd 60 °C-on melegítve 6 órán át a reakcióelegyet kevertetjük. A reakcióelegyet hűtjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk. Kitermelés: 3,00 (64%) g cím szerinti vegyület O.p.: 215-220 °C 7. példa N-/l(S)-karboxl-3-fenil-propil/-(S)-alanil-(S)-prolin (enalaprilát) 3,0 g (0,0063 mól) N-/5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-alanil-(S)-prolin-benzilészter -hidrogén-kloridot 60 ml metanolban oldunk és 0,1 g 10%ös csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, 2 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb. 30 perc) a katalizátort szüljük majd metanollal mossuk, Az oldószert lepároljuk, a maradókot oldjuk 20 ml vízben, az oldat pH-értékét 3-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oidattal, majd a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A csapadékot metanolból átkrist ályosítj uk: Kitermelés: 2,08 (94%) g cím szerinti vegyület O.p.: 148-151 °C [afp = -67° (c = 1,0,1 n sósav) 8. példa Na-/l(S)-karboxi-3-fenil-propil/-(S)-lizil-(S)-proIin (lisinopril) 0,48 g (0,001 mól) Na-/5(R,S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-lizíI-(S)-prolin-dihidrogén-kloridot 10 ml vízmentes etanolban oldunk és 0,05 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb. 40 perc) a katalizátort Szűrjük majd etanollal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék szilárd dihidrogén-klorid sót 1 ml desztillált vízben oldjuk és 5 ml Bio-Rad AG 50 W X 8 kation cserélő gyanta segítségével a sót felszabadítjuk, majd a szabad bázist a gyantáról 2%-dspirídines vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáíjuk, majd a nyersterméket acetonitrilből átkristályosítiuk. , Kitermelés: 0,37 (88%) g cím szerinti vegyület 2 O.p'162-165 °C [oJ2 = -24,2° (c = 2, metanol) A kiindulási anyag előállítása: a. ) Na-/1 (S)-etoxlkarbonil-3-fenil-3-oxo-propil/-Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-outilészter 3,99 g (0,01 mól) Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolÍn-terc-butilésztert és 2,24 g (0,011 mól) E-etil-4-fenil-4-oxo-2-butenoátot 30 ml etil-acetátbanr 0-5 °C-on keverjük, majd 1,16 g (0,01 mól) maleinsavat hozzáadva 10 órán át 0 °C-on kristályosítjuk. A kivált terméket szűrjük, 10 ml 0 °€-os etil-acetáttal, majd 10 ml dietil-éterrel mossuk. Kitermelés: 2,74 g (38%) g cím szerinti vegyület maleát sója O p.:91—94 °C [o j3 rj * -33,88° (C « 1, metanol) A kapott szilárd sót sztöchiometrikus mennyiségű KjCOj vizes oldatában oldjuk, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisról az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyüietet 95%-os kitermeléssel kapjuk meg maleát sójából. A peptidkomponens regenerálása Az etil-acetátos anyalúg pH-értékét 8-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, majd a szerves fázisról az oldószert lepároljuk, lay a cím szerinti vegyüietet 95%-os kitermeléssel kapjuk meg maleát sójából. A peptidkomponens regenerálása Az etll-acetátos anyalúg pH-értékét 8-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 0,56 g (0,062 mól) oxálsavat adunk az oldathoz és 0,01 g trietil-amin jelenlétében 6 órán át 60 °C-on kevertetjük. A kapott szuszpenziőt 0 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük. Kitermelés: 2,3 g (38%) Ne-te.rc-butoxikarbonlKS)-lizll-(S)-prolin-terc-butilészter oxalát O.p.: 160-162 °C b. ) Na/5(R,S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-lizil-(S)-prolin-diliidrogén-klorid 6)33 g (0,01 mól) Na/1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-3- -oxo-propiI/-Ne-terc-butoxíkarbonil-(S)-íizil-(S)-prolin-térc-butílészter 80 ml etil-ácctátban oldunk, majd 3,34 ml (Ö,Öl'mól) 3 n sósavas etil-acetátot és 0,6 g 10%-Os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, az etil-acetátot lepároljuk. Kitermelés: 6,28 g (98%) Na-/l(S)-etoxi-karbonil-3--fenil-3-('R,S)-hidroxi-propil/-Ne-tefC-butoxikarbonil--(S)-Kzil-(S)-prolin-terc-butiíésztér-hidrogén-klorid. A fenti diasztereomersó elegyet 20 ml 6 n sósavas dioxánban oldjuk, majd szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A sósavas dioxánt lepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, mossuk először dietil-éterrel, majd 40 °C-os forrpontú petroléterrel, végül exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 4,04 (85%) g cím szerinti vegyület Rf: 0,59 (R,S,S,S-diasztereomer.2HCl) 0,65 (S,S,S,S-diasztereomer.2HCl) 196.834 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
