196833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztatint vagy származékait tartalmazó peptid származékok előállítására

1

2

196 833

c) lépés

(N-|tercier-BuU>xi-karbonil/-Phe)-N-im-/tercier-butoxi-karbonil/-His-cikIosz(atin-N-metil-N-/3-dimetil- 5-amino-1 -propil/-amid

3 ml diklór-mctánban feloldunk 440 mg (1,14 mmól), a b) lépésben leírt módon kapott terméket,

573 mg (1,14 mmól) tercier-butoxi-karbonil-fenil-a!anin-N-im-(tcrcier-butoxi-karbonil)-hisztidint, 262 mg (1,71 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt, 235 mg 10 (1,14 mmól) diciklohcxil-karbodíimidet és 205 /ti (1,48 mmól) trietil-amint. A reakció lejátszódása után az elegyet a fent leírt módon dolgozzuk fel. llymódon sárgaszínű, habos anyag formájában 790 mg terméket kapunk, hozam: 89%. ^ g

’fl-NMR-spektrum (250 MHz, CDCI3, részletes spektrum):

1,25 és 1,50 (s, 9-9H, tercier-butoxi-karbonil-csoport), 2,07 és 2.10 (s, 3-3H), 2,66 és 2,82

(s, összesen 3H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,55 és 4,8 (m, 1-1H), 7,0-7,4 (m, aromás), 8,04 (s, 1H), 8,14 és 8,24 (m,l-lH),

d) lépés

N-<Htercier-Butoxi-karbonil-fenil-alanin)-hisztidin-ciklosztatin-N-metíl-N-(3-dímetil-amino-l-propiI)-amid

A cím szerinti vegyületet a 3. példa d)-g) pontjában leírttal analóg módon és az N-metil-hisztidin-származék helyett N-ct(tercier-butoxi-karbonil)-fenil-alanin)-N-im-(tercier-butoxi-karbonil)-hisztidint használva állítjuk elő.

*H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSOó, részletes spektrum):

deltáig 1 0 : 1,30 (s, tercier-butoxi-karbonil-csoport, 9H), 2,88 (s), 2,96 (s), 3,26 (s), 6,88 (s, 1H),

7,58 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, aromás 5-6H).

1. Táblázat

A kiválasztott vegyületek vizsgálati eredményei

Vegyidet in vitro ICjq /inról mg/kg in vivo ARM, perc

emberi sertés 5 15 30

renin renin

Boc-Phe-His-cSta-N-me til-N-3-(dime til-amino-1--propil)-amid

0,03

26

1-26*-18-12

Boc-Phe-N-metil-His-cSta-Lys-Phe

0,9

0,5

10

97*

93+

82*

Boc-Phe-N-metil-His-cSta-Lys-Phe

I

61*

24

3

Boc-Phe-His-cSta-Lys-Phe

0,24

0,04

1

)00+

63*

44*

Boc-Phe-His-cSta-Lys-Phe

0,075

66+

14

4

+ = Statisztikusan szignifikáns.

Az alábbi táblázatban a találmány szerinti néhány vegyidet kitermelését és további in vivo renin antagonizáló hatásokat szemléltetünk:

ÍI. táblázat

Példa Kitermelés ICjq(juM),

szJma______

humán renin

9. B

5

0,24

10.

2,5

0,01

11.

7

■ 1,0

12.

11

0,1

13.

3,0

14.

9

0,1

15.

13

1,5

16.

8

2,0

17.

11

3,0

18.

12

4,6

19. A

3,0

B

20

0,08

22.

0,9

23.

2,3

24.

3,0

25— J ...

0,030

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

I. Eljárás az (I) általános képletű peptid-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik - ahol

W jelentése L-fenilalanin,

W1 jelentése L-hisztidin vagy N-metil-hisztidin R jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,

R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metilén-cso-R^ jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, és R1 jelentése:

(i) A-Phe-OH, ahol

A jelentése L-lizin vagy L-izoleucin,

(ii) L-izoleucin-sztatin,

L-izoleucin-4-amino-vajsav,

4-amino-(4-szek-butil)-vajsav,

L-alanin-sztatin-L-glutaminsav,

(iii) 1,2,3.4,tetrahidro-izokinolin-2-il-csoport,

(iv) 1,2,3,4-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-izokinolin-2-il-csoport,

(v) L-prolin-(l-4 szénatomos>alkiIészter

(vi) 1,2,3,4,5,6,7,8-dekahidro-3-(nretoxí-karbonil)-izokinolin-2-il-csoport,

45

50

55

60

18