196833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztatint vagy származékait tartalmazó peptid származékok előállítására
1 2 f) lépés Ciklosztatin-N-epszi!on-(benziloxi-karbonil)-lizin-sztatin-bcnzilészter-hidroklorid 1830 mg (2,22 mmól), az e) lépésben leírt módon kapott terméket feloldunk 7 ml dioxános sósav-oldatban. A dioxánt dietil-éterrel ledesztilláljuk, és a maradékot feldolgozzuk. Ily módon halványsárga színű habos anyag formájában 1740 mg terméket kapunk. * H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, részleges spektrum): 0,90 és 0,94 (d, összesen 6H), 1,1 —1,6 (rn, összesen 20—22H), 8,1-2,6 (m, körülbelül 5H), 2,95 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,90 (m, 2H). 4,20 (m, 1H), 5,0-5,1 (m, 4-5H), 7,2-7,5 (m, aromás), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2-3H), 8,18 (d,lH). g) lépés (N-a-/tercier-Butoxi-karbonil-fenil-aIanin/-N-metil-N-im-/tercier-butoxi-karbonil/-hisztidin)-ciklosztatin--lizin-sztatin-benzil-észter 3 ml diklór-metánban 0UC hőmérsékleten, egymás után, az alábbi sorrendben feloldunk 300 mg (0,416 mmól), az 1. példa ej)-e^) lépésében leírt módon előállított N-Or(tercier-bufoxi-karbonil-fenil-alanin)-N-metil-N-im-(tercier-butoxi-karbonil)-hisztidint, 215 mg (0,416 mmól), a fenti f) lépésben leírt módon kapott terméket, 7,5 ml (0,541 mmól) .trietil-amint, 96 mg (0,624 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 86 mg (0,416 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakció lejátszódása után az elcgyet feloldjuk etil-acetátban, az oldatlan részeket kiszűrjük, a szürletet kétszer 1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd egyszer 1 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ily módon fehérszínű, habos anyag formájában 341 mg terméket kapunk, hozam: 89%. 1 IJ-NMR-spektrum (300 MHz, DSMO-d^, részletes spektrum): 0,88 (két d, 6H), 1,36 és 1,52 (s, 9-9H, tercier-butoxi-karbonil-csoport, és az imidazolgyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó tercier-butoxi-karbonil-csoport), 2,6—3,2 (több m), 3,58, 3,84 és 4,46 (in, 1 — 1H), 4,0-4,2 (m, körülbelül 4H), 7,05 (d, 1H), 7,0 -7,3 (m, aromás), 7,56 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,07 (s, 1H, imidazolil H-2), 8,28 és 8,52 (d, 1-1H). h) lépés N-a-/(tercier-Butoxi-karbonil-fenil-alanin)-N-metil-N-im-(tercier-butoxi-karboml)-hisztidin-ciklosztati-izin-sztatin 326 mg, a g) lépésben leírt módon kapott terméket hozzáadunk 10 ml metanol és 1 ml ecetsav elegyéhez, majd az oldathoz 75 mg csontszenes palládium-hidroxid-katalizátort adunk. A reakció lejtászódása után az elegyet Super-Cel szűrőrétegen átszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot toluollal háromszor mossuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott terméket nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon fehérszínű habos anyag formájában 255,4 mg terméket kapunk, hozam: 91%. H-NMR-spektrum (250 MHz, DSMO-dg, részleges spektrum): 0,82 (két d, összesen 611), 1,24, 1,28, 1,34, 1,40 1,48 és 1,52 (tercier-butoxi-karbonil-csoport, és Sz imidazolgyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó tercierbutoxi-karbonil-csoport szingulett-jelei az egyes izomerekben), 2,74, 2,98 és 3,00 (izomer, N-CH, jelek), 7,06-7,4 (m, aromás), 7,45 (s, az egyik izomer imidazolil H-4-jel), 8,03 és 8,10 (s, összesen 1H, izomer, imidazolil H-2-jelek). i) lépés (N-/terciér-Butoxi-karbonil/-Phe)-N-metil-His-ciklosztatin-Lys-Sta 2,0 ml metanolhoz hozzáadunk 254 mg (0,239 mmól), a h) lépésben leírt módon kapott terméket és 83 mg (0,60 mmól) kálium-karbonátot. Ily módon a cím szerinti vegyülethez. jutunk. * H-NMR-spektrum (250 MHz, DSMO-dg, részletes spektrum), dcltaTMS = 0 : J’35 (s> 9H- B0C), °’9 (m- 6H’ CH(CH-j)2> 2,79 és 3,04 (s, 3H, N-CHyjelek a rotációs izomerekben), 6,89 (s, imidazolil H-2), 7.2- 7,4 (m, aromás). 25. példa N-ar(tercier-Butoxi-karboníl-fenil-alanin)-hisztidin-ciklosztatin-N-metil-N-(3-dimctil-amino-l-propil)-amid a) lépés tercicr-Butoxi-karbonil-ciklosztatin-N-metil-N- (3-dimetil-amino-l-propil-amid) 2 ml diklór-metánban 0°C hőmérsékleten feloldunk 142 mg (1,22 mmól) l-(N,N-dimetil-amino/-3-/N'-metil-amino/-propánt, 350 mg (1,11 mmól) N-(tercier-butoxi-karbonil)-cikloszlatint, 255 mg (1,66 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 229 mg (1.1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakció befejeződése után az elcgyet a 3. példában leírt mó-' dón sárgaszínű olaj formájában 472 mg terméket kapunk. 1 H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3, részleges spektrum): 0,9 (m, 2H), 1,34 (s, 9H, tercier-butoxi-karbonil-csoport), 1.68 (m), 2,21 és 2,23 (s, összesen 6H, NME-,), 3,40 és 3,33 (t, 1-1H), 3,64 (m, 1H), 4,01 (ni, fH), 4,082 (m, III, BocNH). b) lépés Ciklosztatin-N-metil-N(3-dimetil-amino-l-propil)-amid-dihidroklorid 452 mg (1,09 mmól), az a) lépésben leírt módon kapott terméket feloldunk 5 ml dioxános sósav-oldatban. A reakció lejátszódása után az elegyet a fent leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon sárgaszínű, habos anyag formájában 470 mg terméket kapunk, hozam: 111%. ^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d^, részleges spektrum): 0,92 (m, 2H), 1,2—2,05 (több m, körülbelül 13H), 2,79 és 2,81 (s, összesen 6H), 2,92 és 3,08 (s, összesen 3H), 4,10 és 5,66 (m, 1—1H), 8,02 (széles, 3H). 96 333 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
