196833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztatint vagy származékait tartalmazó peptid származékok előállítására
1 2 (0,35 mmól) trlctil-amínt, 35 nig (0,231 mmól) 1- -hidroxi-bcnzotriazolt és 32 mg (0,154 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakció lejátszódása után a rcakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, ily módon szilárd anyag formájában 74 mg terméket kapunk, hozam: 57%. 'lI-NMR-spektrum (250 MHz, CDClj. részleges spektrum): 0,75—0,95 (m, 12H), 1,35 és 1,40 (s, összesen 9H, nem egyenértékű tercíer-butoxi-karbonil-csoportok a két rotamer formában), 3,0 (s, N-CH-»), 3,13 (m, 2—3H), 3,95 4,25, 4,8 és 4,9 (m,), 5,10 (AB dublett, OCH- 2H), 6,7 (széles, 1H), 7,0 -7,4 (aromás m). e) lépés (N-/te rcier-Butox i-karbon il/-Phe)-N-metil-His-S ta-Ue-Phe A címszerinti vegyületet az 1. példa f) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő. ‘H-NMR-spcktrum (250 MHz, CD,OD, részleges spektrum delta= 0), 0,90 \9H), 1,37 és 1,45 (s, összesen* 9H, tercier-butoxi-karbonil-csoport), 2,71, 3,06 (s, összesen 3H, N-CH,), 4,22 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, aromás, 10-12H), 24. példa (N-/tercier-Butoxi-karbonil/-Phe)-N-metil-His-ciklosztatin-Lys-Sta a) lépés N-(tercier-Butoxi-karbonil)-sztatin-benzil-észter 1141 mg (5,12 mmól) N-(tercicr-butoxi-karbonil)-sztatint feloldunk 20 ml dimetil-formamidban, és az oldathoz hozzáadunk 708 mg kálium-karbonátot és 0,609 ml benzil-bromidot. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetatban, az oldatot kétszer 5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 1510 mg terméket kapunk, hozam: 81%. ^ H-NMR-spektrum (90 MHz, CDCl^, részleges spektrum): 0,92 (d, J = 7Hz, 6H), 1,42 (s, 9H, tercier-butoxi-karbonil-csoport), 2,58 (m, 2H), 4,05 (m,l), 4,72 (d, BocNH, 1H), 5,13 (s, CH20, 2H), 7,3 (s, 5H, aromás). b) lépés Sztatin-benzil-észter-hidroklorid 1490 mg (4,08 mmól), az a) lépésben leírt módon előállított N-(tercier-butoxi-karbonil)-sztatin-benzil-észtert feloldunk 5 ml 4 normál dioxános sósav-oldatban. A dioxánt dietil-éterrel együtt ledesztilláljuk, és a maradékot 50°C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 1230 mg terméket kapunk. * JI-NMR-spcktrum (300 MHz, DMSO-d^, részleges spektrum): 0,84 (d, 611), 1,42, 1,72 (m, 1H), 2,6 (dd, 1H), 2,78 (dd, III), 3,1 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,14 (s, 211, CH90), 5,82 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,02 (m, 311). c) lépés (N-Or/tercier-Butoxi-karbonil/-N-epszilon-/benziloxi--karbonil/-lizin)-sztatih-benzil-észter 8 ml diklór-metánban 0°C hőmérsékleten egymás után, az alábbi sorrendben hozzáadunk 1200 mg (3,98 mmól), a b) lépésben leírt módon kapott sztatin-benzil-észter-hidrokloridot 8 ml trietil-amint, 1510 mg (5,17 mmól) N-o-(tercier-butoxi-karbonil)-. -N-epszilon-(benziloxi-karbonil)-liziht (Chemalog), 977 mg (6,37 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 821 mg (3,98 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakció lejátszódása után az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, ily módon fehérszínű, habos anyag formájában 1770 mg terméket kapunk, hozam: 71%. ^H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3, részletes spektrum): 0.92 (d, 6H), 1,42 (s, 9H, tercier-butoxi-karbonil-csoport), 2.54 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,00 (m, 3-4H), 5,14 (m, 4-5H), 6,36 (d, 1H), 7,4 (m, 11-13H). d) lépés N-epszilon-(BenziIoxi-karbonil)-lizin-sztatin-benzil--észter-hidroklorid 1760 mg (2.80 mmól), a c) lépésben leírt módon kapott terméket feloldunk 7 ml 4 normál dioxános sósav-oldatban. Utána a dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel többször mossuk, majd csökkentett nyomáson, 56°C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon fehérszínű habos anyag formájában 1550 mg terméket kapunk. ^H-NMR-spcktrum (300 MHz, DSMO-dg, részleges spektrum): 0,86 (m, 6H), 1,36 (m, 4-6H), 1,72 (m,), 2,4 (m, 2H), 2,96 (m, 34H), 3,8, 3,9 és 3,95 (m, 1-1H), 5,0-5,1 (m, 4-5H), 7,2-7,4 (m, 11-Í2H), 8,22 és 8,34 (m, összesen 3-4H), 8,50 és 8,84 (m, 1- -1H). e) lépés (N-/tercier-Butoxi-karbonil/-ciklosztatin)-N-epszilon-/benziloxi-karbonil/-lizin-sztatin-benzil-észter 6 ml diklór-metánhoz 0°C hőmérsékleten egymás után, az alábbi sorrendben hozzáadunk 1530 mg (2,77 mmól), a d) lépésben leírt módon kapott terméket, 874 mg (2,77 mmól) N-(tercier-butoxi-karbonil)-ciklosztatint, 1533 mg (4,16 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt, 5,71 mg, (2,77 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 0,50 ml (3,60 mmól) trietil-amint. Az elegyet 24 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd feldolgozzuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehérszínű, habos anyag formájában 1850 mg terméket kapunk, hozam: 82%. ^-NMR-spektrum (300 MHz, DSMO-dg, részleges spektrum): 0,90 és 0,94 (d, összesen 6H), 1,0-1,6 (többféle m), 1,38 (s, 9H, tercier-butoxi-karbonil-csoport), 2,15-2,50 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,8 és 3,9 (m, 1-1H), 4,18 (m, 1H), 6,64 (d, 111), 5,0-5,1 (m, 4,5H), 6,35 (d, 1H), 7,20 (m, 111), 7,3-7,5 (m, aromás), 7,9 (m,lH). 196 833 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
