196831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (16,17-acetál-htt.) pregnán-21-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-(butilidén-clioxi)-6 a 9 a -difluor-1 \ß 21-dihidroxi-prcgna-l,4-dién-3,20-dion 50 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyen levegőt buborékoltatunk át 40 percig szobahőmérsékleten. A metanol túlnyomó részét eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 150 ml metilén-kloridban, 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk és szárítjuk. A bepárlással kapott maradékot kicsapjuk metilén-kloridból petroléterrel, így 0,837 g /22R/-16a, 17a -(butilidén-dioxi)-6 a 9 ct-difluor-11/3 hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l ,4-dién-2l-aldehid-meti1-hemiacetált kapunk, amelynek HPCL-vel meghatározott tisztasága 98,5%. Az aldehid 100 mg-ját feloldjuk 1,25 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 13 mg kálium-cianidot, 175 mg mangán(IV)-oxidot, 0,5 ml metanolt és 0,1 ml tömény ecetsavat adunk és a ryakcióelegyet 50 percig keverjük szobahőmérsékleten. A mangán(IV)-oxidot szűréssel eltávolítjuk és a szürlethez 25 ml metilén-kloridot adunk. Az oldatot 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk aceton és víz elegyéből, így 66 mg /22R/-16a, -17 a -(butilidén-dioxi)-6 a 9 a-difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l ,4-dién-2l-sav-metilésztert kapunk, amelynek HPLC-vel meghatározott tisztasága 94,7%, olvadáspontja: 225-236°C. [ce]^5 = *72,0° (c = 0,400, diklór-metánban). A molekulatömeg 494. 2. példa 1 g /22R/-16 a, 17 a-(butilidén-dioxi)-6 a, 9 a-difluor-11 /3 , 21-dihidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20--dion 200 ml metanollal készített oldatához 0,5 g réz(Il)-acetátot adunk és az elegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután oxigént vezetünk b:le 3 óra hosszat és az elegyet még 8 napig keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot feloldjuk 300 ml metilén-kloridban, négyszer 25 ml 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 25 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk Sephadex LH-20 oszlopon (72 x 6,3 cm) mozgó fázisként kloroformot alkalmazva. A 2550—3000 ml (A) és a 3150-3825 ml (B) közötti frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Az A részből 102 mg szilárd anyagot kapunk, amit /22R/-16a , 17 a-(butilidén-dioxi)-6a , 9a-difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-sav-metilészterként azonosítunk, a B részből 568 mg /22R|-16 a , 17 a-(butilidén-dioxi)-6a , 9 a -difluor-1 Iß , 20-dihidroxi-3-oxo-pregna-l,4-dién-21-sav-metilészfert különítünk cl és azonosítunk. Az utóbbi vegyület 100 mg-jának oldatához 200 mg mangán(IV)-oxidot adunk és a reakcióelegyet 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. A rnangán-{IV)-dioxodit Celite-n szűrve eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban és Sephadex LH-20 oszlopon (72x6,3 cm) kromatografáljuk mozgó fázisként kloroformot alkalmazva. A 2190-2560 ml közötti frakciót összegyűjtjük, bcpároljuk és Sephadex LH-20 oszlopon (72 x 6,3 cm) újra kromatografáljuk mozgó fázisként heptán : kloroform — etanol = 20 : 20 : 1 arányú elcgyét alkalmazva. Az 5130-5745 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk, így 35 mg /22R/-16 a 17/J (butilidén-dioxi)-6a 9a-difluor-l 10-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-sav-metilésztert kapunk, amelynek HPCL-vel meghatározott tisztasága 95,5%, olvadáspontja: 223-235°C, molekulatömege 494. 3. példa 0,45 g réz(íl)-acetát 100 ml abszolút etanollal készített oldatát hozzáadjuk 2,0 g/22R/-16 a, 17a-(butilidén-dioxi)-6a , 9 adifluor-1 Iß , 21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion 300 ml abszolút etanollal készített oldatához és a reakciót és a termék elkülönítését az 1. példában leírt módon végezzük, így 2,0 g /22R/-16a, 17 a-(butilidén-dioxi)-6a , 9 adifluor-11/3 -hidroxi-3,20-dioxi-pregna-l ,4-df *-21- -aldehid-etil-hemiacetált kapunk. Az aldehidet az 1. példában leírt körülmények között reagáltatjuk metanol helyett etanolt alkalmazva. 1,77 g nyersterméket kanunk, amelyet Sephadex LH-20 oszlopon tisztítunk (76,5 x 6,3 cm) mozgó fázisként heptán: kloroform: etanol = 20 : 20 : 1 arányú elegyét alkalmazva. A 2655-3150 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 1,03 g/22R/-16a, 17a-(butilidén-dioxi)-6 a, 9 adifluor-1 lß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1,4-dién-21-sav-etilésztert kapunk, amelynek HPCL-vel meghatározott tisztasága 97%, olvadáspontja: 227—235°C, [a]?/ = 67,2tt (c = 0,180, diklór-metánban). A molakufatömeg 508. 4. példa 0,35 g réz(H)-acetát 150 ml propanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,30 g /22R/-16u , 17a-(butilidén-dioxi)-6 a , 9 a -difluor-110 , 21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion 100 ml propanollal készített oldatához és a reakciót és a termék elkülönítését az 1. példában leírt módon végezzük, így 0,95 g/22R/-16 O, 17 a(butilidén-dioxi)-6 a, 9 a-difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l ,4-dién-21-aldehid-propil-hemiacetált kapunk. Az aldehidet az 1. példában leírt körülmények között reagáltatjuk metanol helyett propanolt alkalmazva. A nyersterméket Sephadex LH-20 oszlopon (76,5 x 6,3 cm) tisztítjuk mozgó fázisként heptán : kloroform-etanol = 20 : 20 : 1 arányú elegyét alkalmazva. A 3450-3990 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk, a maradékot metilén-kloridbó! petroléterrel kicsapjuk, így 0,38 g /22R/-16a , 17 a -(butilidén-dioxi)-6a, 9 a-difluor-ll ß-hidroxi-3,20-dioxo-prcgna-l ,4-dién-21-sav-n-propilesztert kapunk, amelynek HPCL-vel meghatározott tisztsága 98,%, olvadáspontja: 192-195ÖC. [cr]^5 = ♦ 66,4° (c - 0,256, diklór-metánban). A molekulatömeg: 522. 5. példa 0,45 g réz(II)-acetát 150 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g /22R/-16a , 17a -(butilidén-dioxi)-6a , 9 a -difluor-1 lß , 21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion 150 ml metanollal készített oldatához és a reakciót és a termék elkülönítését az 1. példában leírt módon végezzük. A terméket feloldjuk 15 ml izopropanolban és bepároljuk. Ezt az eljárást kétszer megismételjük, így 1,2 g /22R/-16 a 17 a-(butilidén-dioxi)-6a , 9 a-difluor-ll ß - -hidroxi-3,20-dioxi-pregna-l,4-dién-21-aldehid-izopropil-hemiacetált kapunk. 196 831 5 10 15 20 . 25 30 35 40 45 50 55 60 5
