196829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-(4-izopropenil-fenil)-ösztra-4,9-diének és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 H-NMR (CD^CU) 6 =.0,33 ppm (s, 3H, H-18), 2,13 (s, 3n, CH*- olefines), 5,03 (s, 1H, H-olefines), 5,39 (s, 1H, H-olefines), 7,1-7,5 (m, 4H, H - aromás) b) A fenti a) pont szerint kapott vegyületböl 29 g-ot valamilyen védőgáz-atmoszféra alatt feloldunk 600 ml abszolút toluolban, majd egymás után 16 g alumínium-triizopropilátot és 118 ml ciklohexanont adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, miközben egy vízelválasztó feltét segítségével a toluol egyharmadát eltávolítjuk a rendszerből. A reakció teljes végbemenetele után (vékonyréteges ellenőrzés) a reakcióoldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót celiten keresztül szűrjük és a szűrési maradékot etil-acetáttal alaposan utánamossuk. A szürletből elválasztjuk a szerves fázist, míg a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. Ezután valamennyi szerves fázist egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon (semleges, III. fokozatú) kromatografáljuk, ennek során eluálószerként etil-acetát - hexán elegyet használunk. Ilyen módon 23,4 g 11 ß -(4-ízopropenil-fenil)-5 a -hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-17-ont izolálunk fehér habos anyag formájában. 1 H-NMR (CDCU) 6 = 0,5 ppm (s, 3H, H-18), 2,12 (s, 3H, CH,-olefines), 4,03 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-l 1), 5,04 (s, 1H, H-olefines), 5,39 (s, 1H, H-olefine$), 7J7 (d, J = 8Hz, 2H, H-aromás), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H, H-aromás). IR (KBr): 1740 cm'1, öttagú gyűrűs keton. c) A fenti b) pont szerint kapott szteroidból 5 g-ot feloldunk 150 ml abszolút tetrahidrofuránban és ehhez valamilyen védőgáz-atmoszféra alatt egymás után 17,15 g kálium-terc-butilátot és 5,8 ml 3-butin-l-olt adunk, 0°C hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk lassan (egy éjjelen át) szobahőmérsékletre felmelegedni, majd telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és a vizes fázist több ízben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, A maradékot etil-acetát — hexán eleggyel alumínium-oxidon (semleges, III. fokozatú) kromatografáljuk. Ilyen módon 4,2 g 17- -(4-hidroxi-but-l-inil>ll ß -(4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5,a, 17ß - -dióit izolálunk fehér hab alakjában. IR (KBr): 2220 cm1 hármas kötés. d) A fenti c) pont szerinti vegyületböl 4 g-ot az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon redukálunk. Habos konzisztenciájú nyers termék alakjában 3,95 g 17-(4-hidroxi-but-l(Z)-enil)-l 1 ß -(4- -izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5a, 17/3-diolt tudunk izolálni. 1 H-NMR (CDClo) 5= 0,53 ppm (s,3H, H-18), 2,13 (s, 3H, CH^-ölefincs), 4,26 (d, J = 6,5 Hz, H-ll), 5.04 (s, 1H, H-olefines), 5,38 (s, 1H, H-oiefines), 5.5 (m, 1H, H-olefines C-21), 5,69 (d, J = 11 Hz, H-olefines C-20), 7,1 -7,45 (m, 4H, aromás) 3. példa 17-Metoxi-metil-17 ß -hidroxi-11 ß -(4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on 3 g 17-metoxi-metil-l 1 ß <4-izopropenil-fenil> -3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5a, I7ß - -dióit az 1. példában leírtakkal analóg módon savas hasításnak vetünk alá és így 1,48 g cím szerinti kívánt vegyülethez jutunk. 1 H-NMR (CDCU) 6 -- 0,56 ppm 3H, H-18), 2,13 (s, 3H, THrolefines), 3,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-20), 3,43 (s, 3H, CHrO), 3,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-20), 4,38 (d, J =6,5 Hz, 1H, H-ll), 5,06 (s, 1H, H-olefines), 5,38 (s, 1H, H-olefines), 5,77 (s, 1H, H-4), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H, H-aromás), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H, H-aromás). A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: a) A 2. példa b) pontja szerint előállított köztitermékből 19 g-ot valamilyen védőgáz-atmoszféráalatt feloldunk 300 ml abszolút dimetif-fórmamidban, majd ehhez 0°C-on egymás után 31,2 g trimetil-szulfónium-jodidot és 18 g kálium-terc-butilátot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet keverés közben lassan (egy éjjelen át) szobahőmérsékletre melegítjük, majd telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és a vizes fázist több ízben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát - hexán eleggyel alumínium•pxidon (semleges, III. fokozatú) kromatografáljuk. így fehér hab alakjában 13,4 g 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-(17//3-1 /-spiro-3)-oxirán-5a-olt izolálunk. * H-NMR (piridin-ds) ^ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18), 2.07 (s, 3H, CHrolefines), 2,57 (d,‘J = 5Hz, 1H, H-20), 2,95 (á, J = 5Hz, 1H, H-20), 4,36 (d, J = 6Hz, 1H, H-ll), 5,01 (s, 1H, H-olefines), 5.07 (s, 1H, H-olefines), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-aromás), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-aromás). b) A jelen példa a) pontja szerint előállított anyagból 5 g-ot valamilyen védőgáz alatt feloldunk ÍOO ml 3 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatban, majd a reakcióoldatot 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyet vízre öntjük és a vizes fázist több ízben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószereket vákuumban lehajtjuk A maradékot alumínium-oxidon (semleges, III. fokozatú) etil-acetát—hexán eleggyel kromatografáljuk. Így 4,5 g 17-metoxi-metil-l IP -(4-izopropenil-fenil> -3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5tt ,17/3. -dióit izolálunk, fehér hab alakjában. 1 H-NMR (CDCl-i) 5 = 0,5 ppnv(s, 3H, H-18), 2,13 (s, 3H, CHo olefines), 3,48 (s, 3H, CHrO), 4,25 (d, J = 6 Hz, 1H, H-ll), 5,04 (s, 1H, H-olefines), 5,38 (s, 1H, H-olefines), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-aromás), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-aromás). 4. példa 17-Ciano-metil-l 7 ß -hidroxi-11 ß -(4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on 3 g 17-ciano-metil-l 1 ß -(4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5 a, 17P-diolt az 1. példában leírtakkal analóg módon savas 196 829 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
