196829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-(4-izopropenil-fenil)-ösztra-4,9-diének és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hasításnak vetünk alá és így 1,5 g kívánt (cím szerinti) vegyüle tét kapunk. 'lI-NMR (CDCU) 8 = 0,6 ppm (s, 3H, H-18), 2,14 (s, 3H, CH,-olefines), 4,44 (d, J - 6Hz, 1H.H-11), 5,07 (s, In, H-olefines), 5,38 (s, 1H, H-olefines), 5,79 (s, 1H, H-4), 7,13 (d, J - 8Hz, 2H, H-aromás), 7,41 (d,J =8Hz, .211, H-aromás). IR (KBr): 2260 cm' , nitril. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) A 3. példa a) pontja szerint előállított vegyület 5 g-nyi mennyiségét valamilyen védőgáz-atmoszféra alatt 100 ml etanolban oldjuk és ehhez 33 ml vízben oldott 15 g kálium-cianidot adunk. Ezután a reakcióelegyet egy éjjelen át 50°C-ra melegítjük, majd jeges vízre öntjük és a vizes fázist több ízben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát — hexán eleggyel alumíniuny-oxidon (semleges, III. fokozatú) kromatografáljuk. így fehér színű habos anyag alakjában 4 g 17-ciano-metil-l 1 P -(4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetiIén-dioxi)-9-ösztrén-5a, 1"$ - -dióit kapunk. *H-NMR (CDCU) 5 = 0,52 ppm (s, 3H, H-18), 2,13 (s, 3H, CHo-olefines), 4,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-11), 5,04* (s, 1H, H-olefínes), 5,39 (s, 1H, H-olefines), 7,15 (d, J = 8Hz, 2H, H-aromás), 7,39 (d, I = 8 Hz, 2H, H-aromás). IR (KBr): 2250 cm" , nitril. fr ö 5. példa 17-(Prop-l-inil)-l Iß -hidroxi-11 ß -(4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradien -3-on 2,5 g 17-(prop-l -inil)-11/3 -(4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5 a, 17ö-diolt savas hasításnak vetünk alá, az 1. példában leírtakkal analóg módon. így 1,36 gcím szerinti kívánt vegyületet kapunk. ]H-NMR (CDCU) 5 = 0,52 ppm (s, 3H, H-18), 1,77 (s, 3H, n-22), 2,13 (s, 3H, CH.-olefines), 4,43 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-l 1), 5,05 (s, 1H, H-olefines), 5,37 (s, 1H, H-olefines), 5,78 (s, 1H, H4), 7,13 (d, J = .8 Hz, 2H, H-aromás), 7,4 (d, J = 8 Hz, 2H, H-aromás). A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: a) 150 ml abszolút tetrahidrofuránt 0°C hőmérsékleten 30 percig tartó bevezetéssel me til -acetilénnel telítünk és ezt követően 0-5oC közötti hőmérsékleten végzett keverés közben 19 ml 15%-os hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk hozzá. A hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet még 15 percig tovább keverjük, majd lassú ütemben hozzáadjuk a 2. példa b) pontja szerint kapott 3 g ketonnak 25 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet még 2 órán át tovább keverjük, ezután vízre öntjük és a vizes fázist több ízben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát — hexán eleggyel alumínium-okidon (semleges', III. fokozatú) kromatografáljuk. így fehér színű habos anyag formájában 2,73 g 17-(prop-l-inil)-l 1 ß -(4- -izopropenU-fenil)-3,3-(2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5 ,17 -dióit kapunk. IR (KBr): 2230 cm , hármas kötés. 6. példa 17-(prop-l -inil)- \lß -acetoxi-110 -{4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradíén-3-on 600 mg, az 5. példa szerint előállított anyagot 20 ml absz. toluolban oldunk és egymás után hozzáadunk 1,5 g 4-N,N-dimetil-piridint és 3 ml ecetsavanhidridet. Végül az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet vízre öntjük és a kétfázisú rendszert 1 órán át kevertetjük. A szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist többször extraháljuk metilénkloriddal és a szerves fázisokat egyesítjük. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk cs vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 419 mg 1 7-(prop-l-inil)-17|3 -acetoxi-11 ß (4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradien-3-ont kapunk sárgásszínű hab alakjában. . IR (KBr): 1745 cm 1 (észter-karbonil). 7. példa 17-(prop-l/Z/enil)-l 7 jjhidroxi-1 Iß -(4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradien-3-on 500 mg, az 5. példa szerint előállított anyagot az lb. példa előírásai szerint redukálunk. Feldolgozás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etilacetát eleggyel. 356 mg 17-(prop-l/Z/-enil)-17 ß -hidroxi-11 ß -(4-izopropenil-fenil)-4,9- -ösztradien-3-ont kapunk sárgásszínű hab alakjában. 'h-NMR (CDCK): 5 - 0,59 (s, 3H, H-18), 1,89 (d, J = 6Hz, 3H, CHyolefin, 17-oldallánc), 2,14 (s, 3H, CHrolefin),J4,37 (d, J = 6,5 Hz, H-ll), 5,05 (s, Irt, H-olefin), 5,36 (s, 1H, H-olefin), 5,4-5,7 (m, 2H, H-olefin), 17-oldallánc), 5,76 (s, 1H, H-4), 7,13 (d, J = 8Hz, H-aromás), 7,39 (d, J = 8Hz, H-aromás). 8. példa 17-etiniI-l 7 j3 -hidroxi-11 ß -(4-izopropeniI-fenil)-4,9-ösztradien-3-on Az 1. példáhan leírt savas hasításhoz hasonlóan 3 g 17-etjnil-l 1- P(4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-9-ösztrén-5a , 17 P-dióit 1,68 g cím szerinti vegyületté alakítunk át. °= 134° (CHC13, c = 0,5) IR (KBr): 2105 cm"' (hármaskötés) A kiindulási anyag előállítása a következőképpen történik: Az 5a) példában leírtakhoz hasonlóan 3,5 g, a 2b) példa szerint előállított ketont etinnal reagáltatunk. Kromatografálás után fehér hab alakjában 3,07 g 17-etinil-l 1 ß -(4-izopropeniI-fenil)-3,3-(2,2- -dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5a , 17 ß -dióit kapunk. . IR (KBr): 2110 cm"1 (kettőskötés). 9. példa 17-(2-bróm-etinil)-17 ß-hidroxi-11 a -(4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradien-3-on 412 mg, a 8. példa szerint előállított anyagot 7 ml acetonban oldunk és egymás után hozzáadunk 207 mg N-bróm-szukcinimidet és 17 mg ezüstnitrátot, Szobahőmérsékleten fél órán át való kevertetés után 96 829 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
