196829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-(4-izopropenil-fenil)-ösztra-4,9-diének és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 melyek enterálisan, perkutan, parenterálisan vagy lokálisan alkalmazhatók. A gyógyszerkészítményeket tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok, implantálható készítmények, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, valamint kenőcsök, krémek vagy gél formájában készíthetjük, illetve alkalmazhatjuk. Emellett a hatóanyago(ka)t a galenikus gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokkal, mint például gumiarábikummal, talkummal, keményítőféleségekkel, mannittal, metilcellulózzal, laktózzal, tenzidekkel (így például TweenR vagy Myíj -féleségekkel), magnézium-sztearáttal, továbbá vizes vagy nem vizes hordozóanyagokkal, paraffinszármazékokkal, még továbbá nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeál- vagy konzerválószerekkel, valamint ízjavítás céljából aromaanyagokkal (mint például illóolajokkal) összekeverhetjük. A találmány ennélfogva az olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, melyek hatóanyagként legalább egyféle találmány szerinti vegyiiletet tartalmaznak. Egy adagolási egység mintegy l -100 mg hatóanyagot vagy több hatóanyagból álló keveréket tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek dózisa — embereknél történő alkalmazás esetén — naponta kb. 1—1000 mg. 1. példa 17-(3-Hidroxi-prop-l(Z)-enil)-17P -hidroxi-1 lP-(4- -izoproperrtl-feflil)-4,9-ösztradién-3-on 2,21 g (3,49 mmól) 17-(3-/tetrahidropirán-2-il-oxi/-prop-l/Z/-enil)-l 1 ß -/4-izopropenil-fenil/-3,3- -/2,2-dimetil-trimetilén-dioxi/-9-ösztrén-5 a , \lß - -diói 20 ml 70%-os vizes' ecetsavval készített oldatát 60 percen át 50°C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd vizes ammóniaoldat hozzáadásával semlegesítjük és ezt követően diklór-metánnal extraháljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, melynek során elujílószerként etil-acetát — hexán elegyet használunk. így a cím szerinti kívánt vegyületből 1,02 g-ot kapunk. fajjk5 0 = 207° (c - 0,50, kloroformban). X kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő a) 0,95 g (39 mmól) magnéziumot felszuszpendálunk 10 ml abszolút tetrahidrofuránban (a továbbiakban THF), majd a szuszpenzióhoz 40°C hőmérsékleten hozzáadagolunk 40 ml abszolút THF-ben oldott 7,69 g (39 mmól) 1 -bróm-4-izopropenil-benzolt (Chem. Bér. 55, 1922, 3406). A magnézium teljes feloldódása után a reakcióoldatot +5°C- ra lehűtjük és 100 mg (1 mmól) réz-kloridot adunk hozzá. Az elegyet még 15 percig keverjük és ezt követően — továbbra is 5°C hőmérsékleten - 2 t (3,9 mmól) 17-(3-/tetrahidropirán-2-il-oxi/-prop-f-inil)-5 a . 10 a -epoxi-3,3-/2,2-dimetil-trimetilén-dioxi/-9/l l/-ösztrén-17 ß -ólnak 20 ml abszolút THF-el készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezen hozzáadagolás megtörténte után a . reakcióelegyet lassan (egy éjjelen át) hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, ezt követően jeges víz és vizes ammóniaoldat keverékére öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az igy kapott olajos konzisztenciájú nyers terméket alumínium-oxldon (Merck, 111. fokozat, semleges) etil-acetát — hexán eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon 2,4 g 17-(3-/tetrahidropirán-2-il-oxi/-prop-l-inil)-l 1 p -/4-izopropenil-fenil/-3,3- -/2,2-dimetil-trimetiíén-dioxi/-9-ösztrén-5a, 1 Iß -dióit kapunk. ‘fl-NMR (CDClo) 5 - 0,47 ppm, (s, 3H, IMS), 2.15 (s, 3H, rH3 - olefines), 4,8 (s, széles), IH, H-TllP-éter), 5,05 és 5,4 (mindegyik s, mindegyik 111 H-olefines). b) Az a) pont szerint kapott termékből 2,35 g-ot (3,73 mmól) feloldunk 37 ml etanolban, majd az oldathoz 2,4 ml piridint és 235 mg palládium-bárium-szullát (10% Pd) katalizátort adunk és ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normális nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon 2,2,,g 17-(3-/,tetrahidropirán-2-il-oxi/-prop-l/Z/-enil)-l 1 P -/4-ízopropenil-fenil/-3,3-/2,2-dimetil-trimetilén-dioxi/-9-ösztrén-5a , 17 P-diolt kapunk. ‘H-NMR (CDCU) 5 = 0,49 ppm (s, 311, H-18), 2.15 (s, 3H), ' CHr olefines), 4,8 (s (széles), 111, H-THP-éter), 5,05 és 5,38 (mindegyik s, mindegyik 1H, H-olefines), 5,5- 5,8 (m, 211, H-olefines C-20 és C-21). 2. példa 17-(4-Hidroxi-but-l(Z)-enil)-l 7 ß -hidroxi-11 ß -(4- -izopropenil)-fenil)-4,9-ösztradién-3-on 2,5 g 17-(4-hidroxi-but-l(Z>enil)-l 1 (J-(4-izopropenil-fenil)-3,3:(2,2-díinetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5 a, 17 (3-diolból indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon savas hasításnak vetjük alá. így a cím szerinti kívánt termékből 1,28 got kapunk. [cr]Jjs = 222 (c = 0,505, kloroformban). A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: a) Valamilyen védőgáz alatt előkészítünk 175 ml abszolút tetrahidrofuránhoz 13,9 g magnéziumforgácsot, majd ehhez sorrendben 0,5 ml dibróm-etánt és 500 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 96 g (90%-os) l-klór-4-izopropenil-benzolt adunk. Ezt követően a reakcióelegyet addig forraljuk visszafolyatás közben, amíg a Grignard-reagens képződése teljessé válik. Ezután az oldatot 0öC-ra lehűtjük, majd előbb 1,6 g réz(I>kloridot, ezt követően lassan 250 ml ábszolút tetrahidrofuránban oldott 42,5 g 5 a, 10)3 -epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9(1 l)-ösztrén-17 ß -olt adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben lassan — egy éjjelen át — szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezután újra 0°C-ra lehűtjük és 250 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és a vizes fázist több ízben etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon (semleges, III. fokozat) hexán — etil-acetát eleggyel eluálva kromatografáljuk. Fehér habos anyag alakjában 29,6 g 1 Iß -)4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5 a 17 /S-diolt izolálhatunk. % 82 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
