196827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-észterek és ezeket tartalmazó liposzómák előállítására
1 2 A találmány hatóanyagként sztereód -észtereket liposzómákban tartalmazó gyulladásgátló és allgeriaellcncs hatású gyógyászati készítmények, valamint a hatóanyag előállítására vonatkozik. A találmány célja olyan gyulladásgátló és allergiaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítása, amelyek iiposzómába beépült szteroid-észtert tartalmaznak, és helyi adagolásra, például a légutak helyi kezelésére alkalmasak. A hatóanyag helyi tartózkodása ilyen módon meghosszabbodik, és a hatóanyag eljut a speciális célsejtekhez. Ismeretes, hogy amikor foszfolipideket vizes oldat feleslegében szuszpendálunk, sokrétegű hólyagocskák képződnek spontán. Különféle gyógyhatású vegyületek hordozójaként használták már a liposzómákat, hogy javítsák a hatóanyagleadást, és a kezelés mellékhatásait a minimumra csökkentsék. Ilyen célra szteroid-észtereket is kombináltak liposzómákkal. A Biochemical Journal-ben (I58, 473-476 /1976/) hidrokortizon-palmitát és -oktanoát liposzómákkal való kombinációját írják le rheumatoid arthritis kezelésére . Az Agents and Actions-ben (12, 3 11981/) hidrokortizon-palmitát-liposzómákat és annak gyulladásgátló hatását ismertetik. A dexametazon-21-linoleát és a dexametazon-21 - -linolelaidát szintéziséről és spektroszkópiai tulajdonságáról az Arzneim.-Forsch. 26 (1) 7 (1976) irodalmi helyen számolnak be. Az International Journal of Pharmaceutics (16, 305-318 /1983/) folyóiratban kortizon-észterek és liposzómák kölcsönhatásáról írnak. A 2 712 030 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban olyan liposzómák adagolását ismertetik, amelyek bizonyos szteroídokat tartalmaznak üregbe zárva. Inhaláslára alkalmas liposzómákat egyébként csak liposzóntákból és nátrium-króm-glikátból álló készítményekkel kapcsolatban írtak le (84 898 számú európai szabadalmi leírás). A szisztémásán beadott liposzómákat főként a máj tartja vissza, de a lépben és a tüdőben is jelentős mértékben maradnak vissza (Chem.Pharm.Bull. 30(6) 2248-2251 /1982/). Ennek az adagolási formának a használhatósága tehát korlátozott, ha a gyuiladásgátló és allergiaellenes hatás kifejtése elsősorban a légutakban kívánatos. A találmány szerinti, szteroid-észter-liposzómákat tartalmazó gyulladásgátló és allergiaellenes hatású gyógyászati készítmény helyi adagolásra, elsősorban a légutak kezelésére alkalmas. A készítmény a szteroid-cszter terápiás tulajdonságait oly módon javítja, hogy meghosszabbítja a szteroíu tartózkodását a légutakban és a hatóanyagot a speciális célsejtekhez irányítja. A találmány közelebbről olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amely új, észterezett glükokortikoidokat tartalmazó liposzómákból áll. Az új, észterezett glükokortikoidok az (I) általános képlettel jellemezhetők, ebben a képletben O, (a), (d), (0 képletű, (b), (c) vagy (e) általános képlet ű csoport, R1 telített vagy egy kettőskötést tartalmazó telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncű 11-19 szénatomos alkilcsoport, és R hidrogénatom, metil-karbonil-, etil-karbonil-, n-propil-karbonil vagy n-butil-karbonil-csoport, azzal a megszorítással, hogyha O, (b) általános képletű csoport, és abban R hidrogénat, akkor R1 telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 11-19 szénatomos alkilcsoport. A szteroidok liposzómákba való zárásának mértékét a szteroidok 21-helyzetben való észterezése fokozza. Az (I) általános képletű észterek újak és előállításuk a találmány részét képezi. Az előnyös észtercsoportok a következő savakból vezethetők le: Ci i H23COOH laurinsav, C13H27COOH mirisztinsav, CisHjiCÖOH palmitinsav, C7 7(l3 5 COOH sztearinsav, Ci7)l33COOH olajsav. Az előnyös szteroid-észter a (g) képletű budezonid-palmitát. Minden budezonid-észter két diasztereomer formában állítható elő a C jelű aszimmetriás szénatom konfigurációjától függően. Az (I) általános képletű szteroid-észtenket a következő módszerek valamelyikével állíthatjuk elő. A) Egy (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Q, jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R( jelentése a fenti - reagáltatunk. A 21-helyzetű hidroxilcsoport észterezését ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy a kiindulási 21-hidroxi-szteroidot előnyösen trifluorecetsavanhidrid és egy savkatalízátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében a megfelelő karbonsavval reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, így például benzolban vagy metilén-kloridban, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. B) Egy (II) általános képletű vegyületet — ebben a képletben Q jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R' jelentése a fenti és X halogénatom, például klór-, bróm-, jódvagy fluoratom, vagy egy -OCOR2 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése azonos az Rl -re fentebb megadott jelentéssel — reagáltatunk. A kiindulási 21-hidroxi-vegyületet a megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy -anhidriddel, előnyösen oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban, és előnyösen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, előnyösen alacsony, például -5 és +30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. C) Egy (V) általános képletű vegyületet — ebben a képletben Q jelentése a fenti és X1 kilépőcsoport — egy (VI) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R1 jelentése a fenti és A+ kation — viszünk reakcióba. A megfelelő karbonsav sóját, például alkálifém-, így lítium-, nátrium- vagy káliumsóját, vagy trietil-ammónium- vagy tetrabutil-ammónium-sóját a megfelelő Q.-X1 általános képletű alkilezőszerrel - ebben a képletben O, jelentése a fenti, X1 kilépőcsoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, mezlát- vagy p-toluolszulfonát-csoport- előnyösen poláros oldószerben, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, 25 és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A találmány szerinti készítmények előállítása A találmány szerinti készítményhez használt lecitinekben a zsírsavláncok különböző hosszúságúak, és 196.327 c W 1 D 15 2D 25 30 35 40 45 50 55 60 2
