196820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin hidratált savaddíciós sóinak előállítására
7 196 820 8 A (h) lépesben kapott reakcióelegyet 0 *C hőmérsékletre lehűljük, majd erőteljes keverés közben 17,2 g(430 mmól) nátríurn-hidroxidoí, vizet és 200 g jeget tartalmazó elegyre öntjük. A reakcióelegy pH-ját sósav adagolásával !0,5 értékre állítjuk be, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük két órán át, majd egy éjszakán át, miközben a pH-t 7 értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját jeges vizes hűtés közben sósav adagolással 1,5 értekre állítjuk be. (d) A kapott elegyet ötször 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szer' cs fázisokat háromszor 75 ml hígított sosavoldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, a pH-t vizes nátriunt - hiciroxid - oldattal 10,5 értékre állítjuk be. majd az egyesített vizes fázist ötször 50 mi mctilén-kloridda! cxlruháljuk. Minden egyes szerves fázist kétszer 75 ml 0,5 mólos foszfát - puifer - oldattal pH 6,2 értékig mosunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajom terméket kapunk. Az olajat 200 ml etil-acetátba felvesszük. Vákuum alkalmazásával az oldószert eltávolítjuk. Az oldószer kihajlását többször megismételjük. A kapott olajat egy újabb adag etil-acetátba felvesszük és 30 percen ál 0,9 g Darco G-60 aktivszcncs kezeléssel színtelen!tjük. Az oldatot Celite 454-cn átszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat SÍ ml etii-acetát és 23 ml vízmentes etanol elegyében feloldjuk, majd az oldathoz erőteljes keverés közben koncentrált sósavat adunk hozzá, addig amíg a pH 0,5 érték re csökken. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy órán át, majd 0 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A szilárd terméket kiszűrjük, 10 ml etil-acetáitai mossuk és 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk vákuum alkalmazásával. 18,6 g (36,6 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - linccmicin - hidro- Jcrid - etano! - szoKátot kapunk. Hozam: 93,5%. ebből 17,7 g (34,9 mmói)-ot 30 ml vízben feloldunk, majd az oldószer kihajlásával egy sűrűn folyó sziruppá alakítjuk. 415 mi forró acetont adunk hozzá, majd az oldatot állandó keverés közben 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kristályosodás megindul. A rcakcióclcgyct ezután jégfürdőn még további 30 percen ál kevertetjük. Fehér kristályos anyag válik ki, amit kiszűrünk és levegő árumban megszántunk. 16,2 g (33,8 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrától kapunk. Hozam: 96,9%. Összhozam: 90,6%. Olvadáspont: i4I —143 °C. [a]D + 144° (H20). 9. példa 7 - klór - 7 - dezoxi - lincon -hidroklorid - hidrái előállítása [N - (klór - mctilén) - N - metil - metánium - kloriddul] (a) Lincomicin - hidreklcrid - hidrát - addukt képzése 22,9 g (179 mmól) a 2. példában ismertetett módon előállított N - (klór - metilén) - N - metil - metánium - k’oridbó! és 56 ml diklór - etánbói szuszpenziót alakítunk ki, száraz nitrogéngáz atmoszférában, erőteljes keverés közben. Ezután a rcukcióelegycl jegfürdő alkalmazásával lehűtjük és 15 perc alatt 15,0 g (32,5 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrától, majd 0,15 g 3 - tere - bulil - 4 - hidroxi - 5 - metil - feni! - szullidot adagolunk hozzá. Lincoinicin-adduktol kapunk. (b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt kialakítása Az (a) lépésben kapott adduktot szobahőmérsékleten két órán keresztül melegítjük, majd 10 óra alatt 60 ”C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán keresztül, majd további öt órán át 68 °C-on. (c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrái A (b) lépésben kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük majd 10,7 g (268 mmól) nátrium-hidroxidot, vizet és 100 g jegel tartalmazó elegyre öntjük. A rcakcióclcgy hőmérsékletét acetonos-jegcs fürdővel 21 ”C alatt tartjuk, miközben a pH értékét 6 fölött tartjuk további vizes nátrium-hidroxid adagolásával. A reakcióelegyet két órán keresztül pH 10,5 értéknél, majd egy éjszakán át (miközben a pH-t 7 értéken tartjuk) kevertetjük. (d) A termék feldolgozását és kristályosítását a 8. példában leírtaknak megfelelően végezzük. 14.9 g (29,4 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - etanol - szolvátot kapunk. Hozam: 90,4%. Ebből 14,3 g (28,1 mmól)-ot a fentieknek megfelelően kezelünk. 12,8 g (26,7 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrától kapunk, melynek fizikai jellemzői az előző példában kapott termék jellemzőivel azonosak. Hozam: 94,8%. Összhozam: 85,7%. ■’0. példa 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítása [N - (klór - mctilén) - pirrolidinium - kloridda!) (a) Lincomicin-addukt képzése Száraz nitrogéngáz atomoszférában 33,0 g (215 mmól) N - (klór - metilén) - pirrolidinium - kloridból és 80 ml diklór-clánbó! szuszpeir/.iőt alakítunk ki, amibe erőteljes keverés és jeges hűtés biztosítása közben 20 perc alatt 18,0 g (39 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrátot, majd inhibitorként 0,18 g 3 - tere - bulil - 4 - hidroxi - 5 - metil - feni! - szullidot adagolunk be. A lincomicin-addukt oldatát kapjuk. (b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin addukt kialakítása Az (a) lépésben kapott üncomicin-adduklol egy órán át szobahőmérsékleten melegítjük, majd a hőmérsékletet 16 óra alatt 60 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet ez.után 45 órán keresztül 60-65 °C hőmérsékleten melegítjük. A clindamicin-addukt oldatát kapjuk. (c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát kialakítása A (b) lépésben kapott adduktot 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 15,5 g (338 mmól) nátrium-hidroxidot, vizet és 200 g jeget tartalmazó elegyre öntjük. A pH-t 8 fölötti értéken tartjuk további vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. A reakcióelegyet pH 10 értéknél szobahőmérsékleten 3 órán keresztül melegítjük, majd a pH-l 7 értékre csökkentjük. (d) A termék feldolgozását és kristályosítását a 8, példában leírtaknak megfelelően végezzük 17,8 g (35 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
