196820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin hidratált savaddíciós sóinak előállítására
9 196 820 10- etanol - szol válói kapunk. Hozam: 89.8%. Ebből 10,8 g (32,4 mmól)-ot a 9. példában leírtaknak megfelelően kezelünk. 14,6 g (30,5 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi- lincomicin - hidroklorid - hidrától kapunk. Hozam: 94,3%. Összhozam: 84,7%. A kapott termék fizikai jellemzői megegyeznek a 8. példa szerinti eljárással előállított termek jellemzőivel. //. példa 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítása [N - (klór - mctilén) - morfoünium - klóriddal] (a) Lincomicin - hidroklorid - addukl képzése Száraz nitrogéngáz atmoszférában 37,1 g (218 mmól) a 4. példa szerint előállított N - (klór - mctilén)- morfoünium - kloridból és 90 ml diklór - elánból szuszpenziót alakítunk ki, amibe 18,3 g (39,6 minő!) lincomicin - hidroklorid - hidrától, majd 0,19 g 3 - tere- buti! - 4 - bidroxi - 5 - mctil - feni! - szulfidot adagolunk. A keletkező szilárd anyagot 10 ml diklóretánnal, majd 10 ml mctilcn-kloriddal mossuk. (b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt kialakítása Az (a) lépésben kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten melegítjük, majd 2 óra alatt a hőmérsékletet 45 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezután !6 órán keresztül 45 °C-on, majd 6 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékletre hütjük le. (c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát kialakítása A (b) lépésben kapott oldatot erőteljes keverés közben 17,5 g (433 mmól) nátrium-hidrexidot, vizet cs 200 g jeget tartalmazó elegyre öntjük. A reakcióelegy pH-ját sósav adagolásával 10,5 értékre állítjuk be, és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1,5 értékre állitjuk be. (d) A termék feldolgozását és kristályosítását a 9. példában leírtaknak megfelelően végezzük. 15,8 g (31,2 mmól) 7 - kiór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorld - etanol - szolvátot kapunk. Hozam: 78,7%. Ebből 14,4 g (28,4 mmól)-ot a 8. példában leírtaknak megfelelően kezelünk. 12,7 g (26,4 mmól) 7 - klór - 7 -dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrától kapunk. Hozam: 93,0%. összhozam: 73,1 %. A kapott termék fizikai jellemzői megegyeznek a S. példa szerinti eljárással előállított termák jellemzőivel. 12. példa 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítása [N - (klór - metilén) - morfoünium - kloriddal] (a) Lincomicin - hidroklorid - addukt képzése Száraz nitrogengáz atmoszférában 10,7 g (24,2 mmól) vízmentes lincomicin-hidrokloridot 15 ml acetonitrilben erőteljesen elkeverünk, majd 1 óra alatt hozzáadagoljuk az 5. példában ismertetett eljárással előállított 18,3 g (109 mmól) N - (klór - mctilén) - morfoünium - klorid 40 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját. (h) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - a Idukt kialakítása Az (a) lépésben előállított adduktot 52 °C hőmérsékleten melegítjük egy órán keresztül, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. (c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát kialakítása A (b) lépésben kapott adduktot tartalmazó oldatot 0 °C-ra hűljük és a reakciót 30 ml vízmentes metanol hozzáadásával kioltjuk. Az ciegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, maid vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etil-aceíáíba felvesszük, maid hideg vizes 10%-os nátrium-hidroxidoklalta! mossuk. A vizes fázisokat kétszer clü-acetátlal cxtrnháljuk majd a szerves lázisokai egyesítjük cs magnézium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után az oldatot 0,5 g Darco G-óC aktívszénnel egy órán keresztül színtelenitjük, Celiic 454-cn átszűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 40 g terméket kapunk, amelyhez ctii-aeclálot adunk (Összsúly 63 g), majd 13 ml vízmentes ctanolt. Az oldathoz ezután pH érlek eléréséig koncentrált sósavai csepegtetünk erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, vákuum alkalmazásával súlyállandóságig szárítjuk. 9,66 g (19,0 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - etanol - szolvátot kapunk. Hozam: 78,6%. Ebből 8,57 g (16,9 mmól)-ot a 8. példában leírtaknak megfelelően kezdünk 7,24 g (15,1 mmól) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidro - klorid - hidrátot kapunk. Hozam: 89,3%. Összhozam: 70,2%. A kapott termék fizikai jellemzői a 8. példa szerinti eljárással előállitott termék jellemzőivel azonosak 13. példa 7 - klór - 7 -dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrái előállítása [N - (klór - mctilén) - piperidinum - kloriddalj (a) Lincomicin - hidroklorid - addukl képzése Száraz nitrogéngáz atmoszférában a 6. példában ismertetett módon előállított 300 ml N - (klór - metilén) - piperidinium - kioridhoz -4 °C hőmérsékleten 25 perc alatt 80,0 g (174,0 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrátot, majd 0,80 g 3 - tere - buti! - 4 - hidroxi - 5 - mctil - fenil - szulfidot adagolunk hozzá. A kapott szilárd anyagot 50 ml metilén-kloridba felvesszük. (b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt kialakítása Az (a) iépésben kapott adduktot 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldószert kidcsztilláljuk, majd 1,5 óra alatt egyenlő részekben 175 ml loluoil adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 52 °C- értéket ér el. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (57 °C). (c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát kialakítása A (b) lépesben kapott adduktot 0 °C-ra hűtjük 1c, majd a reakciót 47,0 g (1,18 mmól) nátrium-hidroxid 500 ml hideg vizes oldalának adagolásával kioltjuk. A termék feldolgozását és kristályosítását a 8. példában leírtaknak megfelelően végezzük. 85,6 g (169 5 10 ; £ 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
