196820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin hidratált savaddíciós sóinak előállítására
5 196 820 6 amelynek szerkezete a reakció sztereoszelektivitásál hátrányosan befolyásolja. Az amid-haiogenideket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. A találmány szerinti eljárásban előnyösen szulfinil-kloridot cs N - forrnil - piperidint vagy dimetil - formamidot használunk. A következőkben bemutatjuk a találmány szerinti eljárásban alkalmazott intermedierek, valamint a 7 - halogén - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát előállítását. /. példa N - (klór - melden} - piperidinium - klorid előállítása i 70 g (1,50 mól) N - forrni! - piperidin 1,5 1 vízmentes dietii-éterrel készült oldatát, száraz nitrogérgáz atmoszférában, erőteljes keverés közben 5 *C hőmérsékleten 142 g (1,44 mól) gázhalmazállapoté! foszgennci kezelünk, 1,5 órán keresztül. A reakció közben a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdő alkalmazásával 12 "C alatt tartjuk. A keletkező fehér szilárd anyagot száraz nitrogéngáz atmoszférában, vákuum alkalmazásával kiszűrjük, A termék: 228 g (1,36 mól). Hozam: 94,4%. 2. példa N - (klór - me lilén) - N -inetil - melánium - klorid előállítása Az eljárást az 1. példában ismertetett módon végezzük. 170 g (2,33 mól) dimetil-formamid és 228 g (2,3 mól) foszgén kiindulási anyagokat alkalmazva. A termék 252 g (1,97 mól). 3, példa N - (klór - métáén) - pirrolidinium - klorid előállítása Az eljárást az 1. példában ismerteteti módon végezzük 258 g (2,60 mai) N - forrni! - pirrolidin és 235 g (2,47 mól) foszgén kiindulási anyagokat alkalmazva. A termek: 364 g (2,37 mól) Hozam: 96,0%. 4. példa N - (klór - métáén) - niorfoliniwn - klorid előállítása Az eljárást az 1. példában ismertetett módon végezzük 346 g (3,01 mól) N - forrni! - morfolin és 301 g (3,05 mól) foszgén kiindulási anyagot alkalmazva. A termék: 333 g (1,96 mól). Hozam: 65%. 3. példa N - (klór - metilén) - morfolmium - klorid előállítása 50,6 g (440 mmól) N - forrni! - morfolin 300 ml vízmentes dietil-élcrrcl készült oldatát, száraz nitrogengáz atmoszférában erőteljesen keverünk, majd jégl'ürdös hűtés közben 50,8 g (400 mmól) oxalil-klorid 30 ml hexánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzácsepegtetés után a reakcióelegyet 39 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük. A szilárd terméket száraz nitrogengáz atmoszférában, vákuum alkalmazásával kiszűrjük. A termék: 62,2 g (366 mmól) Hozam: 91,5%. 6. példa. N - (Klór - metilén) - piperidinium - klóról előállítása iv4 r (tje mói) N - forrnil - piperidmhe- száraz mitrogéng ■?. atmoszférában — 4 °C hőmérsékletén erőteljes keverés közben 30 perc alatt 144 g (1,21 mól) szulfinil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ä reakcióelegy hőmérsékletét jcges-n.eiunolos fürdővel 0 ”C alatt tartjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 80 perc alatt 4000 Pa nyomás alkalmazása közben 56 *C hőmérsékletre melegítjük, majd 10 ml melilén-kloridbcl és 40 ml tokióiból készüli elegyet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szárazra pároljuk 666 Pr nyomás alkalmazásával 37 °C hőmérsékleten. Ezt a műveletet ismételjük. A végső koncentrálásnál nagyobb vákuumot és 30-42 °C hőmérsékletet, 30 perces bepárlasi idői alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet szilárd formában nyerjük ki. 7. példa N - (klór - métáén) - N - inetil - melánium - kio ld előállítása Az eljárást a 6. példában ismertetett módon végezzük 32,5 g (445 mól) dimetil-formamid és 58,2 g (490 mmól) szullinil-klorid kiindulási anyagok alkalmazásával. 8. példa 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrái előállítása /N -(klór - metilén)- piperidinium - kloriddal J (a) Lincomicin - hidroklorid - addukt képzése 36,2 g (215 mól) N - (klór - metilén) - piperidinium-klorid 100 ml diklór - etánna! készült szuszpenziójához, nitrogéngáz atmoszférában, erőteljes keverés és jégfürdős hűtés közben, kis adagokban 15 perc alatt 18,1 g (39,2 mmól) lincomicin - hidroklorid - hidrátot és inhibitorként 0,17 g 3,4 - butil - 4 - hidroxi - 5 - metil- feni! - szulfidot adagolunk. A lincomicin - hidroklorid - addukt oldatban keletkezik. (b) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - adduk: kialakítása Az (a) lépésben kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten négy órán keresztül melegítjük, majd a hőmérsékletet Í0 óra aiatt 60 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezen a hőfokon tartjuk még 4 órán át, majd 65 “C-on további négy órán át. A reakcióelegy a 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - adduktot tartalmazza. (c) 7 - klór - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
