196820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin hidratált savaddíciós sóinak előállítására
<» 3 1 fí ahnt Lincomicin-hidroklorid/-hidroklorid-hidrát Amid-klorid 1f Linccmicin-addukt melegítés V 1 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt hidrolízis 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - hidroklorid - hidrát A találmány szerinti eljárás (a) lépésében lincomicin-hidrokloridot vízmentes vagy hidratált só formájában egy amid-halogenidde! roagáltatunk. Amidkloridként különösen az N - forrni! - piperidinből és dimetii-formamiaból előállított vegyülctek előnyösek. A reakciót oldószer jelenlétében, - 10 °C-40 °C hőmérsékleten, néhány perc és néhány óra közötti reakcióidővel játszatjuk le. Előnyösen 0—5 °C hőmérsékletet és 10-30 perc reakcióidőt alkalmazunk. Oldószerként klórozott szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt; különböző klórozott aromás szénhidrogéneket, mint például klórbenzolt, diklór-benzoltstbjacetonitrilt, toluolt, xilolt, benzolt, ezek keverékeit vagy az amid-klorid feleslegét vagy magát az amidet használhatjuk. Előnyös oldószerek a következők: mctilcn-klorid/loluol I : I arányú keveréke; diklór-etán vagy mclilén-klorid. A reakcióban egy ekvivalensnyi lincomicinre 3-6 ekvivalensnyi amid-halogenidet alkalmazunk. Előnyös az 1 : 4 vagy az 1 : 5 arány alkalmazása. A lincomicinadduktot szokásos módszerrel, mint például bcpárlással, kristályosítással vagy ezek kombinációival nyerhetjük ki. Adott esetben a reakcióelegybe egy inhibitort, például 3 - tere - butil - 4 - hidroxi - 5 -metil - fenil - szulfidot is adagolhatunk, hogy a termék elszíneződését megakadályozzuk és a kitermelést növeljük. A (b) lépésben a lincomicin-adduktot 50—75 °C hőmérsékleten, 2-40 órán keresztül melegítjük. A melegítés hatására egy 7 - halogén - 7 - dezoxi - lincomicin - addukt alakul ki. Az alkalmazott hőmérséklet az amid-halogenid típusától függ. Abban az esetben, ha N - formil - piperidinből vagy dimetil - formamidból és szulfmil-kloridból előállított amid-kloridot használunk, a b) lépésben alkalmazott reakcióhőmérséklcl 55-65 "C. 4 A c) lépésben a 7 - halogén - 7 - dezoxi - ndduklot hidroüzáljuk, majd a reakciót valamilyen bázis hideg oldatában állítjuk le (kioltjuk). Bármilyen vizes bázist használhatunk. A bázis mennyiségének olyannak kell lenni, hogy a rcakcióelegy clsavasodásál megakadályozza. Különösen hatásos a kálium- és nátriumhidroxid használata. A kapott 7 - halogén - 7 - dezoxi- lincomicin termékeket átkristályosítással, bepárlással, extrahálással, kromatografálással vagy ezek kombinációival tisztíthatjuk. Kiindulási anyagok a lincomicin - hidrokloridvagy -hidroklorid-hidrát és egy amid-halogenid. Az amid-halogenidet egy formamid és egy reagens, mint például: szuifmil-klorid. foszgén, oxalil-klorid, foszfor-pentahalogenid stb. reakciójával állíthatjuk elő. Eilingsfeld és társai, Angew. Chem. 12, 836 (1960) által ismertetett módszer szerint. A lincomicin egy ismert antibiotikum. Előállítása és analógjainak előállítása jól ismert a technika állásából, mint például a 3 086 912 és 3 155 580 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. A 3 380 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fentieken kívül védőcsoporttal ellátott lincomicin és analógjai, mint például metil - tio - lincosaminid, lincomicin - 3,4 - acctonid, 3,4 - (p - tere - butil - bcnzilidén) - lincomicin. 3,4 - kumilidén - lincomicin és 3,4 - bcnzilidén - lincomicin előállítását is ismerteti. Lincomicin vagy ennek analógjai alatt a szabad bázis formát vagy sóit értjük. A sók lehetnek vízmentesek vagy hidratáltak. Az amid-halogenidek jói ismert vegyületek. A technika állásából ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ilyen eljárást ismerteinek példáéi H Bohne és H. G. Viehc: „Iminium Salts in Organic Chemistry" címmel Advances in Organic Chemistry 9. kötet, 2. rész. (1979) irodalmi helyen. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (III) általános képletü amid-halogenidek szerkezetét az A. ábrán mutatjuk be, a képletben Ha! jelentése brómvagy klóratom, R, és R, jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó N-atomot is beleértve (a) heteroatomként niírogénatomot tartalmazó 4-8 tagú heterociklusos csoport; vagy (b) morfolino-csoport. A heteiocilusos csoport lehet például: piperidino-, piiToIidinocsoport. Az amid-hulogenidcket lőrmamid és egy halogénatomot tartalmazó vegyüld reakciójával állíthatjuk elő. Halogenatomot tartalmazó vegyü- Ictként alkalmazhatunk például szulfmil-bromidot, szulíinil-kloridot, foszgent, oxalil-kloridot, foszforpentakloridot, foszfor-pentabromidot és karbonildibromidot. Szulfinil-kiorid alkalmazásánál a reakciót oldószer jelenlétében 30-60 °C hőmérsékleten 10 pcrc-3 óra reakcióidővel, vákuum alkalmazásával játszatjuk le. Az alkalmazott vákuum nagyságától függően a reakcióhőmérséklet előnyösen 40-50 °C és a reakcióidő előnyösen 10 perc - 1 óra között van. A találmány szerinti eljárásban olyan körülményeket kell alkalmazni, hogy a reakcióelegyből a kén-dioxid el tudjon távozni. Úgy találtuk, hogy a kén-dioxid jelenléte a reakcióelegyben hátrányosan befolyásolja a termék hozamát és tisztaságát. Ez valószínűleg azért van, mert egy 3,4-szuliit-cszlcr keletkezik, amely az alkalmazott reakciókörülmények között nem stabil, cs 96 820 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
