196815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfino-szénhidrogén-származékok arany, ezüst- és rézkomponenseinek előállítására, valamint foszfino-szénhidrogén-származékok arany-, ezüst- és rázkomplexeit tartalmazó daganatos sejtek szaporodását gátló gyógyászati készítmények előállítására
13 196 815 14 lás eseten általában 5 mg - 20 mg/ni2 tcstfelülct/nap dózist alkalmazunk 1-5 napig, és a kezelést körülbelül minden negyedik héten megismételve négy kezeléssort végzünk. Az (I) általános képletű vcgyülctekre érzékeny tumorsejtek növekedését a találmány szerinti készítménnyel úgy gátoljuk, hogy az említeti tumorsejteket hordozó gazdaállatnak hatásos mennyiségű (1) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményt adunk be. Amint azt az előzőekben ismertettük, a kezelés tartama alatt a hatóanyagot parentcrálisan, 300-1000 mg mennyiségben adjuk be. A következőkben a találmány szerint előállított készítmények hatóanyagául szolgáló (1) általános képletű vegyületek előállítását, valamint a készítmény előállítását mutatjuk be példákban. A példák nem korlátozó jellegűek. I. példa [Bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - elán} - arany (I)) -klorid előállítása A eljárás 0,45 g, 1,1 minői nátrium - [klór - aurát] - hidrátot 0,28 g, 2,2 nimól tiodiglikollal 7 ml 2,5 : I arányú vizes acelonban redukálunk arany(I)-gyé. Amikor az oldat színtelenné válik, 5 perc alatt hozzácsepcgtclünk 10 ml acetonban lévő 0,22 g, 0,55 mmól 1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etánt (a Strem Chemicals, Inc, Danvers, Massachusetts terméke). A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a fehér, szilárd [{1,2- bisz - (difenil - foszfino) - elán} - bisz (klór - arany(I)}] - et kiszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. 95%-os hozammal 262-267 °C olvadáspontú anyagot nyerünk. 0,89 g, 1,025 mmól, az előzőek szerint előállított [{1,2 - bisz(difenil - foszfino) - etán} - bisz {klór - arany(I)}]-t szilárd állapotban hozzáadunk 1,35 g, 3,38 mmól 1,2 - bisz(difenil - foszfino) - etán (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) körülbelül 25 ml acetonban készült oldatához. A kapott tiszta oldatot egy órán át keverjük, majd az oldatot 3 °C-on éjszakán át tárolva kristályosítjuk. Az oldószert ezután szobahőmérsékleten bcpárolva második nyeredéket kapunk. A cím szerinti termék öszszes hozama 70%, olvadáspontja 155-270 °C. B eljárás 0,5 g, 1,35 mmól nátrium - [klór - aurát] - hidrátot 7 ml 2,5 : 1 arányú vizes acetonban oldott 0,33 g, 2,70 mmól tiodiglikollal redukálunk. Az oldatot 0-5 °C-ra hütjük, majd keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,07 g, 2,70 mmól 1,2 - bisz(difenil - foszfino) - etán (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) körülbelül 30 ml acetonban készült oldatához. A tiszta oldatot 30 percig keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten Icpárolva 10 ml térfogatra sűrítjük. A reakcióelegyhez vizet adva szilárd anyagot nyerünk, amelyet vizes metanolból kristályosítunk, hideg, vizes metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 79%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 173-277 °C (3 fázisban). 2. példa l Bi.~:{l ,3 - bisz (difenil - foszfino) - propán} - arany (I). - kiorid előállítása 2 ii.ólckvivalcns nátrium - [klór - aurát] - ot in situ reduk ttunk 3:1 arányú vizes acetonban oldott 4 nu>tekvivalcns tiodiglikollal, majd az elegyhez hozzácsöpögtctünk minimális térfogatú acetonban oldott 1 mólekvivalens 1,3 - bisz(difenil - foszfino) - propánt (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke). Az [{1,3 - bisz(difenil - foszfino) - propán} - bisz - {klór - arany(I)}] azonnal kiválik fehér csapadék formájában. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 77%-os hozammal nyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja 245-255 °C. Az előzőek szerint előállított 140 mg, 0,16 mmól szilárd [{1,3 - bisz(difeni! - foszfino) - propán} - bisz- {klór - aranyi I)}]-t keverés közben hozzáadjuk 5 ml acetonban oldott 198 mg, 0,48 mmól 1,3 - bisz(difcnii- foszfino) - propánhoz (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke). A szilárd anyag teljesen feloldódik, és az oldatból azonnal fehér kristályos anyag válik ki. Ezt az anyagot kiszűrjük, hideg acetonnal cs éterrel mossuk. Második nyeredéket kapunk a szürlethez zavarosodásig vizet adva. A cím szerinti termék teljes hozama 70%, olvadáspontja 193-195 °C. példa (Bisz {l ,2 - bisz (difenil -foszfino) - etán} - arany(I)j- nitrát előállítása 0,40 g, 0,46 mmól az 1. példa szerint előállított szilárd [{1,2- bisz(difenil - foszfino) - etán} - bisz {klór- arany(I)}]-t hozzácsepegtetünk 25 ml acetonban oldott 0,55 g, 1,39 mmól bisz(l,2 - difenil - foszfino) - etánhoz (a Strem. Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke). A kapott tiszta oldatot 30 percig keverjük, majd 10 ml vízben oldott 0,40 g, 4,6 mmól nátrium-nitrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten lassan bepárolva a termék fehér, kristályos anyag formájában válik ki. A kristályokat kiszűrjük, vizzcl mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 190-220 °C. 4. példa [Bisz {cisz - 1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etilén} - arany - (I) - klorid előállítása 0,5 g, 1,35 mmól nátrium - [klór - aurát] - hidrátot 7 ml 2,5 : 1 arányú vizes acetonban lévő 0,33 g, 2,70 mmól tiodiglikollal redukálunk. A kapott tiszta, színtelen oldatot lehűtjük és keverés közben hozzáadjuk 1,07 g, 2,7 mmól cisz-bisz(l,2 - difenil - foszfino) - etilén (a Strcm Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) 25 ml acetonban készült oldatához. A reakcióelegyet 10 ml térfogatra sűrítjük, a terméket kikristályosítjuk belőle, a kristályokat kiszűrjük, vízzel gondosan kimossuk és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket 88%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 226-250 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 35 8
