196815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfino-szénhidrogén-származékok arany, ezüst- és rézkomponenseinek előállítására, valamint foszfino-szénhidrogén-származékok arany-, ezüst- és rázkomplexeit tartalmazó daganatos sejtek szaporodását gátló gyógyászati készítmények előállítására
7 196 815 8 I. táblázat A vegyület száma R R1 Az (I) általános képletben A M X ír <a) •'-'SO (pmol) I. fend fend-(CH2)2-Au(l) Cl 4,5 2. fend fend-<ch2)2-Ag(I) no3 4 ' 3. feni! feni) cisz----CH=OH— Au(I) Cl 2 4. feni! feni!-(CH2)3-Au(I) Cl 0,6 (a) A BI6 melanomasejtek szaporodási hatékonyságát 2 órás hatás alatt 50%-ban gátló koncentráció 2. táblázat A vegyület száma R IV Az (I) általános képletben A X M MTD'“» (mg/kg) Élettartam'61 növekedés (%) 1. fend fenil-(CH2)2-Cl Au(I) 3 86 ± 25<c) 2. fend fenil-(CH2)2-N03 Ag(I) 3 89/90(d* 3. fend fenil cisz—CH=CH— Cl Au(I) 1,5 116/80/68 4. fend fend ~(CH2)3-Cl Au(l) 3 84/120/64 5. fend fend-(CH2)2-N03 Au(I) 3 115/70 6. p-fluor-fenil p-fluor-fend-(CH2)2-Cl Au(I) 3 55/50 7. m-fluor-fend m-fiuor-fend-(CH2)2-Cl Au(I) 12 45/55 8. feni! etil-(CH2)2-Cl Au(I) 3 60/75 9. fenil etil-(CH2)2-Cl Cu(I) 1,5 48/45 10. etil etil-(CH2)2-l’F6 Au(I) 4 40/30 11. etil etil-(CH2)2-N03 Ag(I) 0,5 50/40 12. fenil fenil —(CH2)3— Cl Cu(I) 2 82/110/85 13. fenil fend cisz-CH=CH— Cl Cu(I) 2 45/90/75 Megjegyzések a 2. táblázathoz: a) ip qD x 5 adagolás mellett B6D2F nőstény egerek 40 számára maximális tűrhető dózis b) P388 ieukémiasejttef fertőzött egerek maximális élettartam növekedése c) az eredmények 21 különálló vizsgálatból adódnak d) a „pcr”-vonallal elválasztott értekek külön vizsga- 45 latok eredményeit jelentik. Az X jelentésében kloroint tartalmazó (II) általános képiéül vcgyülct hatását két kísérletben vizsgáltuk 50 P388 leukémia modellen, 2 mg/kg MTD mellett 100%, ill. 115% élettartam növekedést észleltünk. Az 1. és 2. táblázatok adatai azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek jelentős citotoxikus és tumorgátló hatást fejtenek ki. Különösen az az (I) 55 általános képletű vegyület bizonyult hatásosnak P 388 leukémiával fertőzött egerekben, amelyben R és R’ jelentése fcnilcsoport, A jelentése—(CH2)2— csoport, M jelentése Au(I) és X kloroion. Az e vegyület által kiváltott élettartam növekedés a klinikai gyakorlat- qq ban tumorgátló szerként alkalmazott cisplatín által kiváltottál összevethető. Egy másik kemoszenzilív tumormodcll az egérbe intraperitoneálisan beültetett M5076 retikulumsejt szarkóma. Ebben a rendszerben B6D2F nőstény ege- 65 reket 0,5 ml 10 t/térf%-os M5076 tenyészettel fertőzünk be - amelyet C57B1/6 donorokból kimetszett, összegyűjtött körülbelül 21 napos szubkután tumorokból készítünk. A vizsgált vegyületeket ip. adjuk be. A kezelést a sejtek beültetését követően 24 órával kezdjük meg és 10 napon át naponta végezzük. Az M5076 modellben a kezelés időtartama azért hoszszabb, mint a P388 modellben, mert a sejtek szaporodási sebessége lassúbb és az M5076 daganattal fertőzött kontroll állatok túlélési ideje hosszabb. Ezen a modellen vizsgáltuk meg az (I), általános képletű vegyüfeteket. Néhány (I) általános képletű vegyidéire vonatkozó vizsgálati eredményt a 3. táblázatban ismertetünk. Hatásosnak azokat a vegyületeket tartjuk, amelyek 2:25% élettartam növekedést váltanak ki. 3. táblázat A vegyület'“' száma MTD (mg/kg)'6» Élettartam'“* növekedés (max) (%) 1. 2 56/83/52/47 2. 2 48 3. 2,4 69 4. 2 116 8. 2 46 5
