196814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok előállítására
3 196 814 4 2. táblázat Vizsgálat anyag dózis mg/kg élőállatok 1. nap /csoport 3. nap EDJ0 1. nap (mg/kg) 3. nap 0,2 0 0 1 4 4 SZMFO 110 5 5 4 0,62 0,62 25 5 5 100 5 4 0,2 1 1 1 4 1 cefoperazon 5 5 3 0,44 3,7 25 4 4 100 5 4- il/ - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk, amit bisz - trimetilszilil - karbamid segítségével szililezünk. Az előzetesen előállított (V) kcplctű 2-/2 -tritil - amino - tiazol - 4 - il/ - /Z/ - 2 - alkoxiimino - ecetsav -kloridot hűtés közben reagáltatjuk a sziiilezett (IV) képletű 7 - amino - 3 - /2 - merkapto - 1,3,4 - tiadiazol- 5 - il/ - tiometil -cef -3 -em - 4 - karbonsavval, majd az (I) általános képlelíí 7 - béta -{2-/2- aminoliazol- 4 -il/ - 2 - alkoxiimino -acctilamino) - 3 - /2 - merkapto -1, 3, 4 -tiadiazol -5 - il/ - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat extrakcióval nyerjük ki a reakcióelegyből. Eljárásunkat az alábbi példákkal kívánjuk alátámasztani : /. példa: Eljárás 7 - béta - (2 -,/2 - aminotiazol - 4 - il/ - /Z/- 2 - matoxiimino - acetilamino) -3-/2 -merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 -il/ - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav előállitására. a) 7 - amino - 3 - /2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol- 5 - il/ - tiometil - cef -3 - em -4 - karbonsav előállítása 20 g (7,34 mmól) 7 - amino - cefalosporánsavat és 12 g (7,98 mmól) 2,5 -dimerkapto - 1, 3, 4 - ti&diazolt fölszuszpendálunk 150 ml vízmentes acelonitrilben és állandó keverés közben —5 'C-ra hűtjük. Ezen a hőfokon beadagolunk 30 m! klórszulfonsavat olyan ütemben, hogy a belső hőfok ne emelkedjék - 5 °C fölé. A beadagolás után a reakcióelegyet 10 °C-ra fölmelegedni hagyjuk és ezen a hőfokon kevertetjük 40 percen át. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 500 ml 0 °C-os vízhez csepegtetjük állandó hűtés és kevertetes közben olyan ütemben, hogy a belső hőfok ne emelkedjék 0 °C-fölé. A beadagolás után az oldat pH-ját előbb 10 N majd 5 N nátrium-hidroxid oldattal 3,8-ra állítjuk külső hűtés és keverés közben 0 °C-on. A kicsapódó anyagot 2 órán át 0 °C-on ülepedni hagyjuk, majd szűrjük. 3,8-as pH-jú vízzel, metanonnal, majd acetonnal mossuk, foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk. b) 7 - béta - (2 - /2 - tritilamino - 4 -tiazolil/ - /Z/- metoxiimino - acetilamino) - 3 - /2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il/ - tio -metil -cef - 3 - em - 4 - karbonsav előállítására.- Savklorid készítése 2 -/2 -tritilamino - 4 -tiazolil/- /Z/ - metoxiimino - ccclsavból. 1,32 g (3 mmól) 2 - /2 - tritilamino - 4 - tiazolil/ - /Z/ - 2 - metoxiimino - ecetsavat és 0,42 ml (3 mmól) trietilamint oldunk 24 ml vízmentes diklórmetánban. Az oldatot (— 5) — (— 10) °C közé hűtjük és állandó kevertetés közben ezen a hőfokon hozzácsepegtetjük 0. 66 g (3 mmól) foszforpcnlaklorid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát. A beadagolást követően 10 percig kevertetjük (-5) —(- 10) °C-on, majd lepároljuk ró’a a diklórmetánt. A maradékot vízmentes benzollal alaposan átdolgozzuk, végül lepároljuk róla a benzolt. A párlási maradékot vízmentes petrolétcrrel alaposan cldörzsöljük, dekantáljuk, lepároljuk róla a maradék petrolétert. Az így nyert szilárd anyagot acetonitrilben föloldjuk. Ezt az acetonitriles oldatot használjuk föl acilezésre.- 7 - béta - amino - 3 - /2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 -il/ - tiometil -cef - 3 - em - 4 -karbonsav szililczésc 0,72 g (2 mmól) 7 - béta - amino -3 - /2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il/ - tiometil - cef -3 -em - 4 - karbonsavat és 1,2 g (6 mmól) bisz - trimetilszilil karbamidot szuszpcndálunk 30 ml vízmentes acetonitrilben. lilénk keverés melleit nitrogén atmoszférában forrpontra melegítjük és 40 percig forraljuk.- Acilezés Az a) pontban nyert oldatot -10 °C-ra hűtjük, állandó keverés közben nitrogén atmoszférában - 10 °C pn hozzácsepegtetjük a b) pontban nyert acetonitriles savklorid oldatot. A beadagolás után szobahőmérsékletre fölmelegedni hagyjuk és ezen a hőfokon kevertetjük 2 órán át. A reakció befejeződése után csökkentett nyomáson lepároljuk róla az acetonitrilt, a párlási maradékokat 0 'C-on etilacetát-víz elegyben fölvesszük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist elilacetáttal újból extrahákuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat magnézium szulfáton szárítjuk, oldószermentesre pároljuk, a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk. Súly: 0.60 g 'H NMR (ppm) DMSO-ds: 3,60 (ABq, 2H, H-2), 3,80 (s, 3H, —OCH,), 4,17 (ABq, 2H, H-10), 5,10 (d, 1H. H-6), 5,67 (q, 1H, H-7), 6,7 (s, 1H, s H), 7,12-7,47 (m, 15H, H-Ar), 8,92 (s, 1H, Ir-NH), 9,57 (d, 1H, C-7NH). 2. példa Eljárás 7 - béta - [2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - (Z)- 2 - metoxiimino - acetilamino] - 3 - (2 - merkapto -1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav előállítására a) 2 - (- tritilamino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2 - metoxiimino • ccctsav aktiválása Vilsmcycr reagenssel 1,8 ml (19,7 mmól) foszforoxikloridot adagolunk állandó keverés közben 0-(-5) °C-on 1,5 ml (19,7 mmól) száraz dimetilformamidhoz. A beadagolás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
