196814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok előállítására
5 196 814 6 után 30 percen át 40 'C-on tartjuk, majd 20 'C-ra hűtjük és hozzáadunk 60 ml ctilacctátot. 0 — (— 5) 'C-on állandó keverés közben kis adagokban hozzáadjuk a 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2 - metoxiimino - ecetsavat. A beadagolás után 30 percig 0 — ( — 5) 'C-on kevertetjük. b) 7 - béta - amino - 3 - (2 - merkapto - 1,3,4- tiadiazol - 5 - il) - tio - meti! -cef- 3 -cm - 4 - karbonsav szililczésc 5,1 g (14 mmól) 7 - béta - amino -3 - (2 - merkapto- 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef - 3 - em -4 -karbonsavat és 19,8 g (150 mmól) monoszilil-acetamidot szuszpendálunk 180 ml etilacetátban és állandó keverés közben nitrogén atmoszférában 30 percig forraljuk. c) Acilezés: A b) pontban nyert oldatot -20 'C-ra hütjük és 15-20 perc alatt állandó keverés közben nitrogén atmoszférában hozzáadjuk az a) pontban nyert oldatot. A beadagolás után — 10 °C-ra fölmelcgcdni hagyjuk és ezen a hőfokon kevertetjük 2 órán át. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lassan 210 ml telített káliumklorid oldat és 420 ml etilacetát -20 °C-ra hűtött keverékéhez öntjük. Az oldhatatlan csapadékot perül ágyon kiszűrjük, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2 x 100 ml ctilaccláttal cxlraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat 2 x 100 ml telített káliumklorid oldattal mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk. Szárítás után csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk, a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk. Szobalevegőn, majd foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk. Súlya: 8 g d) 7 - béta - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2 - metoxiimino - acetil - amino] - 3 - (2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef - 3 -em -4 - karbonsav előállítása 0,6 g 7 - béta - [2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - (Z)- 2 - metoxi - imino - acetilamino] - 3 - (2 - merkapto - I, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il) - tiometil - cef -3 - em - 4 - karbonsavat föloldunk 10 ml 85%-os hangyasavban és két órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá, kiszűrjük a kivált trifenilkarbinolt, kevés vízzel átmossuk, a szűrlclct 40-45 'C-on szárazra pároljuk, éterrel cldörzsöljük, szül jük, éterrel mossuk. Szobalevegőn, majd foszforpentoxid mellett vákuumban szárítjuk. Súlya: 0,4 g ‘H NMR (ppm) DMSO-d6: 3,67 (ABq, 2H, H - 2), 3,95 (s, 3H, —OCH3), 4,23 (ABq. 2H, H -10). 5,2 (d, 1H, H—6), 5,8 (q, ÍH, H—7), 6,9 (s, 1H, s, H). 3. példa Eljárás az SZMFO-110 kódjelü molekula nátrium sójának előállítására Állandó kevertetés közben 0 °C-on 1,05 g 7 - beta[2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - 2 - metoxiimino - acetilamino] - 3 - (2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il -tiometil) - cef - 3 - cm - 4 -karbonsavat .v.agolunk 4 ml 0,5 N vizes nálrium-hidroxid oldalra. Az oldat pH-ját szükség esetén 0,1 N nátrium-h iroxid oldattal, vagy 0,1 N kénsav oldattal 2-re állí uk. Ezt követően az oldószert lepároljuk az oldatró, a maradékot 20 ml vízmentes metanolban felold; ik. Az oldatot szűrjük és a szürletet 200 ml viznentes acetonhoz csepegtetjük állandó kevertetés közi i n. A kicsapódó anyagot szűrjük, acctonnal alaposan átmossuk, majd szárítjuk. Kihozatal: 0,95 g (88%). Op.: 200-210 'C, bomlik. 4. példa Eljárás pivaloil - oximetil - észter előállítására az SZMFO-110 kódjelű molekulából 50 ml N,N - dimetil - formarnidban feloldunk 4 g 7 - beta[2 - (2 - aminotiazol - 4 - il)2 - metoxiimino - acetil - amino] - 3 - 2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il - tiometil - cef - 3 - cm - 4 -karbonsavat és 2,7 ml diciklohcxil-amint. 4 g brómmctil-pivalát hozzáadása után az oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Csökkentett nyomáson 20 °C-on eltávolítjuk a dimetil-formamid fő tömegét és a párlási maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyében feloldjuk. A fázisokat szétválasztva a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, oldószcrmentcsrc pároljuk. A párlási maradékot éterrel eldörzsölve kapjuk a végterméket. Kitermelés: 35%. 3. példa 7 - ß - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - (Z) - 2 - metoxiimino - acetilamino) - 3 - (2 - merkapto -1,3, 4 - tiadiazol - 5 -il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - pívaloiloximetil - észter előállítása 1 g (1,83 mmól) 7 - B - [2 - (2 - amino - 4 -tiazolil)- (Z) - 2 - metoxi - imino - acetilamino] - 3 - (2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 -il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat és 0,6 g (2,47 mmól) jódmetilpivalátot szuszpendálunk 7 ml vízmentes dimetilacetamidban, majd - 10 °C-ra hütjük. Ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt állandó keverés közben beadagoljuk 0,52 ml (3,8 mmól) trietilamin 3 ml dimetilacetamiddnl készített oldatát. A reakcióelegyet ezt követően 60 percen át - 5 — 0 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,1 g káliumkarbonátot adunk hozzá és további 30 percig kevertetjük, a reakcióelegyet ezután 15 ml etilacetát és 15 ml 3%-os nátrium-hidrokarbonát clcgyéhcz öntjük. A fázisokat szétválasztva az etilacetátos fázist 5 ml 1 N sósavval 5 ml 2% nátrium-hidrokarbonátot tartalmazó telített só oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd oldószermentesre pároljuk. A párlási maradékot petroléterrel eldörzsölve kapjuk a végterméket. Súly: I g Kitermelés: 83% 'H NMR (ö ppm) DM SO da: 1,18 (s, 9H, CH3X3); 3,70 (ABq, 2H, H-2); 3,87 (s, 3H, —OCH3); 4,40 (ABq, 2H, H- 10); 5,15 (d, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
