196814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok előállítására
Találmányunk tárgya eljárás új ccfalosporin származékok, nevezetesen a (I) általános képlctű 7 - beta - /2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - /Z/ - 2 - metoxiimino - acetilamino/ - 3 - (2 - merkaplo - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - il) - tiomctil - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsav, farmakológiáikig hatásos sói cs észterei előállítására, ahol M jelentése hidrogénatom, alkálifématom, vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport. Számos kísérlet ismert olyan 3,7 - diszubsztituált cefalosporin származékok előállítására, amikor mindkét helyzetű szubsztituens öttagú, adott esetben szubsztituált heterociklusos gyűrű. Számos olyan szabadalmi leírás is ismert, amelyben a találmányunk tárgya szerinti eljárással előállított származékhoz hasonlóan szubsztituált, tiazol illetve tiadiazol gyűrűk kerültek beépítésre a 7-ACA 3. illetve 7. pozíciójába Egyidejűleg ismertek azok a próbálkozások is, amelyek kifejezetten 7 - béta - /2 - (aminotiazol - 4 - il) - /Z/ - 2 - alkoxiimino - acetil - amino/ - 3- (l. 2, 3 -tiadiazol - 5 -il) - tiomctil - ccf - 3 - cm - 4 -karbonsavak előállítását és antibakterialis hatásvizsgálatát tűzték célul (J. Antibiot. Voi. XXXVI., No.2., 179-180, 1983.). A 7-ACA 3. helyzetébe acetilamino-csoporlon keresztül 2-amino-liazol gyűrű beépítését írja le a 823.861 számú belga szabadalmi leírás. A leírás szerint előállított egyes molekulák a 7 - /2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - acetilamino/ - 3 - (1, 3, 4 - tiadiazol - 2 -il) - tiometil - cef -3 - em - 4 - karbonsav, a 7 - /2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - acetilamino/ - 3 - (5 - metil- 1, 3, 4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav és a 7 -/2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - acetilamino/ - 3 - (5 - merkapto - I, 3, 4 - tiadiazol - 2 -il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav jelentős, a cefazolinhoz hasonló antibakteriális hatást mutatnak. Kiemelkedő hatást mértek Proteus vulgaris és Staphylococcus aureus ellen. A 889.913 számú belga szabadalmi leírás olyan származékokat ismertet, ahol 7 - béta - /2 - (2 - aminotiazol - 4 - il - 2 - metoxiimino) - acetilamino/ - 3 - (szubsztituált - 1, 2, 3 - tiadiazol - 5 - il) - tiomctil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavakban a tiadiazol gyűrű 4. helyzetű szubsztituense 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. Ha jelentése metil-csoport, akkor a molekula széles spektrumban mutat igen jelentős Gram ( —) baktériumok elleni hatást, de a Gram (-1) baktériumok ellen alig hat. A 113.243 számú európai szabadalmi leírás a 7 - béta - /2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - 2 - metoxiimino- acetilamino/ - 3 - (2 - amino - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5- il) - tiometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat és pivaloiloximetil származékát írja le, mint farmakológiailag hatásos vegyületeket. A származékok Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris. Pseudomonas aeruginosa és Serratia marcescens baktériumok ellen cefotaximnál jobb hatást mutatnak. Figyelembe véve az ismertetett kísérleteket és előállított származékokat további olyan új molekulákat állítottunk elő, amelyek a 7 - ACA 3. pozíciójában az amino-liazol gyűrű metoxiimino - acetilamino - csoporton keresztül, míg a 7. pozíciójában 2 - merkapto- 1, 3, 4 - tiadiazol gyűrű metiltiocsoporton keresztül kapcsolódik. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az általunk előállított új cefalosporin származékok, a (1) általános képletü 7 -béta/2 - (2 - aminotiazol - 4 -1 1 il) - /Z/ - 2 - meloxi - imino - aee lamino/ - 3 - (2 - merkaplo - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 - ) - tio - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavak tovább, farmakológiailag hatásos sóik és észtereik, ahol M elentése hidrogénatom, alkálifématom vagy 1—5 színatomszámú alkilcsoport , az eddig előállított és viz igáit származékokhoz viszonyítva az (1) általános kép'et szerinti vegyültek rendkívül jó baktérium ellenes hatást mutatnak. Az (I) általános képletü vegyületek antibakteriális spektruma főként a Gram ( —) kórokozókra terjed ki. A Gram (—) kórokozók széles körében kifejtett antibakieriuiis hatás kifejezetten kiemelkedő a Pseudomonas törzsek ellen. A származékot laboratóriumunkban SZMFO 110 néven tartottuk nyilván, a továbbiakban e szerint nevezzük. Az SZMFO 119 molekula kemoterápiás hatásvizsgálatának eredményeit (24 órás) az első táblázat mutatja: 1. láblázat 4 2 Vizsgáit baktérium törzs MIC (mcg/ml) Eschericiiia coli KI2 0,12 Escherichia coli 6R 0,25 Escherichia coli polircsistcns 6.2 Escherichia coli R-222 0,12 Escherichia coli R-15 0,16 Klebsiella sp. ATCC 10031 0,015 Proteus vulgaris XL 0,06 Pseudomonas pyocyanea NTCT 10.490 0,31 Salmonella typhimurium 0,08 Shigella sonnei 0,06 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,16 Staphylococcus aureus 1110 6,2 Staphylococcus aureus 53 3,1 Staphylococcus aureus Smith 1,25 Staphylococcus epidermidis ATCC 1,25 I-12228 Streptococcus haemolyticus Pneumo 0,08 Streptococcus haemolyticus A! 18 0,03 Streptococcus haemolyticus Robb 0,03 Vizsgáltuk az SZMFO 110 jelű vegyüld hatásosságát in vivo állatkísérletekben. Salmonella typhimurium és Proteus vulgaris baktériumtörzsekkel fertőztünk nőnemű CFLP egereket (súly: 79- 125 g). Tesztmolekulánkat sub cutan (s.c.) juttattunk az egerekbe. Vizsgálati kontrollként ismert cefalosporin származékokat - cefoperazont, - használtunk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. (Egy állatcsoport 5 CFLP egeret tartalmaz.) Mint a 2. táblázatból látható, az SZMFO 110 jelű molekula az in vivo kísérletben a modellként kiválasztott és bevezetett cefoperazonhoz viszonyítva, hatékony védelmet nyújt a vizsgált mikroorganizmusokkal szemben. A (1) általános képletü vegyületek előállítására az alábbi eljárást dolgoztuk ki: (II) képletü 7 - amino - cefalosporánsavat acetonitrilben (111) képletü 2,5 - dimerkapto - 1, 3, 4 - tiadiazollal reagáltatunk, ennek eredményeként (IV) képletü 7 -amino - 3 -/2 - merkapto - 1, 3, 4 - tiadiazol - 5 96 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
