196813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem vegyületek előállítására
5 196 813 6 A termek NMR-spektrumának vonalai: 1,5 6H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (szeles, 311). 4,7 (s, 211), 5,15 (c, IH), 5,85 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,6 (ni, 2H) ppm. (2) A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner triazolo - pirimidin - származékot a következőképpen állítjuk elő: 1 g (6 mmól) 7 -(metil -tio) - 1,2,4 - triazolo[l,5 - a] pirimidin 20 ml metilén-klorid és 20 ml nitro-metán clcgyével készített oldalához 0,9 g (6 mmól) trimclil- oxónium - tclralluor - bórától adunk. A reakcióclcgyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A termék NMR-spektrum alapján két izomer elegye. Ezt az izomer-elegyet további tisztítás nélkül használjuk fel a kívánt cefem-vegyületek előállításához. Az izomcr-clcgy NMR-spektrumának vonalai: 2,9 (s, 3H), 3 (s, 3H), 4 (s, 3H), 4,3 (s, 3H), 7,8 (d, IH és IH), 9-9,1 (m, IH és 2H), 9,6 (s, IH), ppm. (3) 250 mg (0,48 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - .7 - (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav és 0,07 ml (0,5 mmól) trietil-amin 2,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 300 mg (1,1 mmól), a 2. megjegyzés szerint előállított N-metilezett 7 - (metil - tio) - 1, 2, 4 , triazolo[l,5 - a] pirimidint (két izomer elegye) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot okladccil-szilánnal töltött oszlopon nagy teljes! tményíi folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A terméket két izomer clcgycként kapjuk NMR-spektrum vonalai: 1,25 (m, 3H), 1,5 (széles, 6H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (széles, 5H), 5,15 (d, 3H), 5,85 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), (5. példa); és 1,2 (széles, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,8 (m, 5H), 5,2 (m, 3H), 5,8 (d, IH), 7,0 (m, 2H), 8,45 (m, IH), 9,3 (s, IH), (6. példa). A 6. példa szerint előállított vegyüld R3 metilcsoportjának helyzete nem azonosítható. 7 * * 7. példa Az (Id) képlctü vcgyülelct a következőképpen állítjuk elő: 250 mg (0,48 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 -(2- /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav és 0,07 ml (0,5 mmól) trietil-amin 2,5 ml dimctil - formamiddal készített oldatához 0,3 g (1,1 mmól) 4 - metil - 7 -(metil - tio) - pirazolo[l,5 - a] pirimidinium - tetrafluor - borátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 40 "C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,3 (széles, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 5,1-5,9 (ni, 4H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (s, IH), 8,35 (m, 2H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner pirazolo - [1,5 - a] pirimidin-származékot a következőképpen állítjuk elő: 1 g (6 mmól) 7 - (metil -tio) - pirazolo[l,5 - a] pirimidin 25 ml mctilén-kloriddal készített oldatához I g (6,7 mmól) trimclil - oxónium - tetrafluor - borátot • adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. A kvaterner terméket 27%-os hozammal kapjuk NMR-spektrum vonalai: 2,93 (s, 3H), 4,27 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,0 (d, 1H) ppm. 8. példa Az (le) képietű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 300 mg (0,58 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 - (2 - /2 -amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - jZ - 1 - karboxi -t I - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - cm -4 - karbonsav és 0,080 mi (0,58 mmól) trietil-amin 3 ml dimetil - formamiddal készített oldatához keverés közben 166 mg (0,58 mmól) 1 - metil - 4 - (metil - tio)- tieno[3,4 - d] pirimidinium - tetrafluor - borátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A terméket 8%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (széles, 9H), 3,45 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4 (m, 2H), 4,7-5,5 (m, 3H), 5,8 (d, IH), 7,0 (s, IH), 8,0 (s, IH), 8,5 (s, IH), 8,9 (s, IH) ppm. A reagensként felhasznált kvaterner tieno - pirimidin - származékot a következőképpen állítjuk elő: 1 g (5,5) mmól) 4 - (metil - tio) - tieno[3,4 - d] pirimidin 80 ml metilén-kloriddal készített oldatához 730 mg (4,8 mmól) trimetil - oxónium - tetraíluor - borátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és metilénkloriddal mossuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,92 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 8,6 (d, IH), 9,25 (m, 2H) ppm. Az 1., 2., 5., 6. és 8. példában ismertetett eljárás során kiindulási anyagként felhasznált 3 - (etil - amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino/ - acél - aniido) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy 1,1 egyenérték acetaldehidet 1,0 egyenérték nátrium -ciano - bórhidrid és 1,0 egyenérték trietil-amin jelenlétében 1,0 egyenérték 3 - (amino - metil) - 7 - (2 - /2- amino - tiazol -4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - 1 - metil -etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - cm - 4 - karbonsavval reduktiven alkilczünk. Az acetaldehidet szobahőmérsékleten csepegtetjük be a további komponensek elegyébe (az acetaldehidet metanolban oldjuk), és az elegyet fél órán át keverjük. A terméket preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztíthatjuk; eiuálószerként például 10:90:1, majd 15 : 85 : 1 térfogatarányú metanol - víz - ecetsav clegyeket használhatunk. A 3. példában ismertetett eljárás során kiindulási anyagként használt 3 - (etil - amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - I - karboxi - ciklopentil - oxi - imino/ -acetamido) - cef - 3 - em - 4 - kabonsavat a fentihez hasonló eljárással állíthatjuk elő 3 -(amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - tiazol- 4 - il/ - 2 -/Z - I - karboxi - ciklopentil -oxi - imino/ - acetamido) - cef -3 - em - 4 - karbonsavból kiindulva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
