196813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem vegyületek előállítására
7 196 813 8 9. példa Az (If) képletü vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 204 mg (0,4 mmól) 3 - (amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - liazol - 4 - il/ -2 - /Z - l - karboxi - ciklopcntil - oxi - imino/ -acetamido) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat keverés közben 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 96 mg (1,2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készített oldalát adjuk. Az elegyhez 129 mg 4 -klór - 1,6 - dimctil- 4 -pirrolo[2,3 - d] piridazinium - tetraduor - borát 2 ml dimctil - formamiddá! készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 3 órán át 55 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként Nucleosil 0—18 oszlopot, eluálószerként 1% ecetsavat tartalmazó 35 : 65 lerfogatarányú metanol - víz elegyet használunk. Az eluátumfrakciókat részlegesen bepároljuk, majd a koncentrátumot fagyasztva szárítjuk. 97 mg (37%) terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,87 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,22-3,86 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,8 (d, IH), 5,11 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,51 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner heterociklusos vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 352 mg (2,1 mmól) 4 - klór -1 - metil - 4 - pirrolo[2,3 -dj piridazint (Chimie Therapeutique i 348 (1968)) 2 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 129 mg (0,48 mmól) trimctil - oxónium - tetraduor - borátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. 500 mg (88%) terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 4,17 (s, 3H), 4,53 (s, 3H), 7,27 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,39 (s, 1H) ppm. 10 10. példa Az (lg) képletü vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 500 mg (1 mmól) 3 - (amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - liazol - 4 - il/ -2 - /Z - 1 - karboxi -1 - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 -em -4 -karbonsav és 0,145 ml (1 mmól) trietil-amin 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 292 mg (1 mmól) kvaterner 3,7 - dimctil - 4 - (metil - tio) - izoxazolo[5,4 - d] pirimidinium - tetraduor -bórától adunk. A reakcióelegyet 45 percig 40 °C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A terméket 10%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (s, 6H), 2,7 (s, 3H). 3,2-3,8 (m, 2H), 4 (s, 3H), 4,6 és 5 (AB, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H). A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner izoxazolo - pirimidinium - vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 3 g (0,016 mól) 3 - metil -4 - (metil - tio) - izoxazolo[5,4 -d] - pirimidin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 2,3 g (0,016 mól) trimctil - oxónium - tetrafluor - borátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 20 ”C-on keverjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot éterrel kezeljük, és további tisztítás nélkül használjuk fel. A terméket 70%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d(„ CD^COOD + TFAd): 2,7 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 4.2 (s, 3H), 9,4 (s. 1H) ppm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletü cef - 3 - em - vegyületek előállítására - a képletben R2 hidrogénatomot vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—7 szénatomos ciklo-alkilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R5 (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletü csoportot képvisel, amelyekben Z1 —-NR27 - csoportot vagy oxigénatomot jelent, Z2 nitrogénatomot vagy —CH— csoportot jelent, R27 és R28 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkiiesoportot jelent, és . R29 1-4 szénalomos alkiiesoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletü cef - 3 - em - vegyületet - a képletben R2 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy R5—R40 általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és R40 kilépő csoportot jelent. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vcgyiiletek előállítására, amelyekben R2 karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletü vegyületekből indulunk ki, amelyekben R2 karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkiiesoportot jelent és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R2 1 - karboxi - 1 - metil - etil - csoportot jelent és R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletü vegyületekből indulunk ki, amelyekben R2 1 -karboxi - 1 - metil - etil -csoportot jelent és R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R40 helyén halogénatomot vagy 1-6 szénalomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-lio-, 1-6 szénatomos alkán-szulfmil- vagy 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot tartalmazó R5-R40 általános képletü reagenseket használunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R40 helyén klóratomot vagy metil - tio - csoportot tartalmazó R5 - R40 általános képletü reagenseket használunk. 6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü cef - 3 -em - vegyületet - a képletben R2, R4 és R5 jelentése az I. igénypontban megadott - gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/ vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4 db rajz 5
