196813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem vegyületek előállítására
3 196 813 4 A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR- spektrumokat 90 MHz vagy 400 MHz térerősségnél vettük fel; amennyiben mást nem közlünk, oldószerként hexadeutero-dimetil-szulfoxid, tetradeuteroecetsav és dculero-lrifluor-ecetsav elegyét használtuk. A kémiai eltolódás-értékeket delta egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adjuk meg. 1. és 2. példa A következő (la) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: A példa száma R Hozam, % Megjegyzések I.-ch3 19 1, 3 2. H 38 2, 3 Megjegyzések:' (1) 0,2 g (0,39 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav és 0,080 ml (0,58 mmól) trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 25 °C-on 0,37 g (2,8 mmól) kvaterner 1,7 - dimetil - 4 - (metil - tio) - pirazolo [3,4 - d] pirimidint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilánnal töltött oszlopon preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,35 (m, 3H), 1,6 (s, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,9 (s, 2H), 4.2 (s, 3H), 4,9 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), ppm. (2) Az 1. megjegyzésnél leírtak szerint járunk cl, de reagensként 2,8 mmól 7 - metil - 4 - (metil - tio) - pirazolo[3,4 - d] pirimidint használunk. A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,3 (m, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,4 (m, 2H), 3,9 (s, 5H), 4,9 (d, 1H), 5.2 (m, 2H), 5,8 (d, IH), 7,0 (s, 1H), 8,7 (s, IH), 9,0 (s, IH) ppm. (3) A reagensként felhasznált kvaterner metil - tio- pirazolo - pirimidin - vegyületeket F. Bergmann, A. Frank és Z. Neiman módszerével (J. Chém. Soc. Perkin /, 2795 (1979) állítjuk elő. 3. példa Az (IB) képletü vegyületet a következőképpen állítjuk elő:' 215 mg (0,4 mmól) 3 - (etil - amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - ciklopentil - oxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavát keverés közben 0,5 ml dimctil-formamidban oldunk, és az oldalhoz 96 mg (1,2 mmól) nátrium - hidrogén - karbonát 3 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az eiegyhez 130 mg (0,48 mmól) 4 -klór - 6 - metil - ticno[2,3 - d] piridazinium - tetralluor - bórától adunk, és az clcgyct 4,5 órán át 50 °C-on tartjuk. Eközben az eiegyhez további 130 mg kvaterner heterociklusos vegyületet és további 32 mg (0,4 mmól) nátrium - hidrogén - karbonátot adunk. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyíljuk, bepároljuk,, és a maradékot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként Nucleosil C-18 oszlopot, eluálószerként 1 % eeclsavat tartalmazó, növekvő mctanolkonccntrációjú (30 : 70 - 32,5 : 68,5) metanol/víz elegyeket használunk. A kapott eluátumfrakciókat részlegesen bepároljuk, és a koncentrátumokat fagyasztva szárítjuk. 80 mg (29%) terméket kapunk. A termék NMR-spektrumának vonalai: 1,31 (t, 3H), 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,95 (q, 2H). 4,33 (s, 3H), 4,54 (d, lH,J=16Hz), 4,95 (d, IH, J = 16 Hz), 5,15 (d, IH, J = 4,8 Hz), 4,85 (d, IH), J = 4,8 Hz), 7,04 (s, IH), 7,94 (d, IH), J = 5,47 Hz), 8,58 (d, IH, J = 5,47 Hz), 9,64 (s, IH) ppm. A reagensként felhasznált kvaterner heterociklusos vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 256 mg (1,5 mmól) 4 - klór - tieno|2,3 - d) piridazint (Bull. Soc. Chein. 4220 (1968)) 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz keverés közben, közömbös gáz atmoszférában 222 mg (1,5 mmól) trimetil - oxónium- tetralluor - borátot adunk. 4 óra elteltével a kivált szilárd anyagot leszűrjük. 340 mg (85%) terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 4,63 (s, 3H), 8,30 id, IH, J = 5,2 Hz), 8,91 (d, 1H,J = 5,2 Hz), 10,41 (s, IH), ppm. 4- 6. példa A következő (Ic) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: példa R> R»< R» Ho£,m,Mqráyszáma * 1 4. H —CH3 , — 31 1, 2 5.-c2h5-ch3 — 5 3,2 6. —QHs — —ch3 20 3,2 * a (—) jel azt jelzi, hogy a vegyület az adott csoportot nem tartalmazza. Megjegyzések: (1) 250 mg (0,5 mmól) 3 - (amino - metil) - 7 - (2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - /Z - 1 - karboxi - I - metil - etoxi - imino/ - acetamido) - cef - 3 -em - 4 - karbonsav és 0,1 ml (0,7 mmól) trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készített, 25 °C-os oldatához 300 mg (1,1 mmól) kvaterner 7 - (metil - tio) - 1,2,4- triazolo[2,3 - a] pirimidint (a 2. megjegyzés szerint előállított vegyület; két izomer elegye) adunk. Az oldatot I órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecilszilánnal töltött oszlopon nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
