196812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-htt.-4-dezoxi-tiazolo[5,4-c] rifamicin SV származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196 812 12 1. példa a) 2’-(l‘’-pirrolidinil)-rifamicin-Pelőállítása 1.0 g (1,35 millimól) rifamicin-P 150 ml tctrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml pirrolidint adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 óra hosszat kevertetjük, majd jeges vízbe öntjük, híg sdsavoldattal megsavanyítjuk és 100—100 ml ctil-acctáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített cxlraktumokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és 45 °C-on, csökkentett nyomáson kis térfogatúra töményítjük. Pctroléter hozzáadására csapadék válik ki, amit összegyűjtünk és preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítunk a következőképpen: a szilárd anyagot feloldjuk néhány milliliter metil-alkoholban és azoldatot Silica Gel 60 PF254 /Merck) lemezekre visszük fel, amelyeket mctilén-klorid és mctil-alkohol 95:5 arányú clcgyével futtatunk. A cím szerinti terméknek megfelelő sávot lekaparjuk és metanollal eluáljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és híg sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és kis térfogatúra töményítjük. Pctrolétcr hozzáadására csapadék képződik, amelyet szűrünk és csökkentett nyomáson szárítunk. A kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban tüntettük fel. A leírt módon és a megfelelő amin-rcagens alkalmazásával a következő vegyülctcket állítottuk elő; a reakciókörülményeket, a tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és a 2. táblázatban tüntettük fel: b) 2’.- (4” - morfolinil) - rifamicin-P — HNR2R3=morfolin; c) T - (4” - fenil - 1” - piperazinil) - rifamicin-P — HNR2R3=1 - fenil - piperazin; d) 2’ - [4” - (fenil - metil) -1” - piperazinil] - rifamidn-P - HNR2R3-=1 - benzil - piperazin; e) 2’ - [4” - (etoxi - karbonil) -1 ” - piperazinil] - rifamidn-P — HNR2R3=1 (etoxi - karbonil) - piperazin; f) 2’ - [4” - (fenil - metoxi - karbonil) -1” - piperazinil]- rifemicin-P — HNR2R3—1 - (fenil - metoxi - karbonil) - piperazin. 2. példa 2'piperidil) - rifamicin-P előállítása 1.0 g (1,35 millimól) rifamicin-P-t feloldunk 15 ml piperidinben és a kapott oldatot 30 órát kevertetjiik szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az la példában leírt módon feldolgozzuk. A tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban közöljük. 3. példa a) 2’- (4" - metil -1" -piperazinil) - rifamicin-P előállítása 2.0 g (2,7 millimól) rifamicin-P 300 ml etil-acetáttal készített oldatához 10 ml 1 - metil - piperazint adunk és a reakcióelegyet 90 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd további 10 ml 1 - metil - piperazint adunk hozzá. A keverést 3,5 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióclcgyct jeges vízbe öntjük és megsavanyítjuk híg sósavoldattal, pH-ját 4 és 5 között tartva. A szerves réteget kiöntjük és a vizes fázis pH-ját nátrium - hidrogén - karbonáttal körülbelül 7-re állítjuk be, és ctil-acctáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és kis térfogatúra töményítjük. Hűtésre a cím szerinti termék kristályos por alakjában kicsapódik. A tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. A leírt módon és a megfelelő amin-reagens alkalmazásával a következő vegyülctcket állítottuk elő; a tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban tüntetjük fel: b) 25 - dczacetil - 2’ - (4” - metil -1 - piperazinil) - rifamicin-P (25 - dezacetil - rifamicin-P-ből kiindulva) — HNR2R3= 1 - metil - piperazin; c) 2’ - [4" - (2’” - hidroxi - etil) -1” - piperazinil] rifamicin-P — HNR’R3=1 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin; d) 2’ - [4” - (4”’ - klór - fenil) -1 - piperazinil] - rifamidn-P - HNR2R3=1 - (4 - klór - fenil) - piperazin; e) 2’ - [4” - (4”’ - metoxi - fenil) -1 - piperazinil] - rifamicin-P — HNR2R3—1 - (4 - metoxi - fenil) - piperazin. 4. példa 2'-(I "-piperazinil)-rifamicin-P előállítása 0,22 g (0,23 millimól) 2' - [4” - (fenil - metoxi - karbonil) - I" - piperazinil] - rilamicin-P 40 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson kevertetjük hidrogénáramban I óra hosszat, 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A reakciót vékonyrélegkromatográliásan követjük (Rf=0,4 a kiindulási anyagra vonatkoztatva). Ha a reakció befejeződött, a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot metil-alkoholban oldjuk és preparativ vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk Silica Gel 60 PF254 lemezeken (eluálószer kloroform és melil-alkohol 9 : 1 arányú elegye). A cim szerinti terméket tartalmazó sávokat melil-alkohollal eluáljuk. A metanolos extraktumokat szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és az oldatot 8,5-es pH-n vizes nátrium - hidrogén - karbonátoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és kis térfogatúra töményítjük. Pctrolétcr hozzáadására a cím szerinti vegyüld kicsapódik, ezt szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 5. példa 2’-(N,N-dieti!-amino)-rifamicm-P előállítása 0,5 g (0,67 millimól) rifamicin-P 25 ml etil-acetáttal készített oldatához 5 ml N,N-dietil-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5 napig, majd jeges vízbe öntjük és híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 2 ml metilén-kloridban és flash kromatografálásnak vetjük alá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
