196812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-htt.-4-dezoxi-tiazolo[5,4-c] rifamicin SV származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196 812 14 35 g Silica Gel 60-at (0,04 0,06 mm. Merek) tartalmazó oszlopon, cluálószcrként a következőket alkalmazva: a) metilén-klorid (250 ml), b) 0,5 térfogat% metil-alkoholt tartalmazó metilénklorid (500 ml), c) 1 térfogat % metil-alkoholt tartalmazó metilénklorid (500 ml), d) 1,8 lérfogat% metil-alkoholt tartalmazó metilénklorid (I liter). A d) elegy eluálja a cím szerinti terméket, és 100 ml-es frakciókat szedünk belőle (12 frakció). A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és szárazra pároljuk, így 33 mg tiszta termeket kapunk. A kiindulási anyagok előállítása: rifamicin-P (4-dezoxi-tiazoIo[5,4-c]rifamicin-SV) A rifamicin-P-t az 1 470 426. számú nagy-britanniai, a 4 144 234. számú USA-beli vagy a 4 129 562. számú USA-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. 2 '-(metoxi-karbomj)-rifamiciii-P A 2’ - (metoxi - karbonil) - rifamicin P-t Cricchio és munkatársai módszerével (Tetrahedron, 36, 1415- 1421, (1981)) és a 4 129 562. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítjuk elő. 25-dezacelil-rifamicin-P 4,5 g (5,5 millimól) 2’ - (metoxi - karbonil) - rifamicin-P 200 ml acetonnal és 100 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát keverés közben állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakciót vckonyrétegkromatográfiásan követjük (metilén-klorid és metil-alkoho! 95 : 5 arányú elegye), amíg a kiindulási anyag eltűnik (körülbelül 30 perc). A reakcióele-, gyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extra háljuk. Az cxtraklumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 30 perc alatt. A maradékot feloldjuk a korábban alkalmazott, acetonból és vizes nátrium - hidroxid - oldatból álló elegynek 300 ml-ében, és az oldatot újra bepároljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 220 g szilikagélen, növekvő mennyiségű (1,5-2 térfogal%) metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal cluálva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. Etil-acetátból kristályosítva 3,5 g (90%) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-174 °C. UV-spektrum (metil-alkoholban): nm (Ioge): 224 (4,26), 260 (4,21), 298 (4,17), 405 (4,14). Elemanalízis a CjaH^NiOmS összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) S(%) számított 62,05; 6,36; 4,02; 4,60; talált 61,76; 6,30; 3.95; 4,47. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képlctü 2’ - szubsztituált - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4 - cjrifamicin - SV - származékok - a képletben F.' jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, Ft2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénalommal együtt egy 5 vagy 6 tagú, telített, adott esetben egy további. heteroatomként oxigénatomot, vagy ! " ■ egy —N—-R4 általános képletü csoportot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, ahol jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi - (2-4 szénatomos alkil) - csoport, (1-4 szénatomos alkoxi) - karbonil - csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy I — 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, feni! - (1-4 szénatomos alkil) - csoport, fend - (1-4 szcnaíomos alkoxi) - karbonil - csoport -átállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése a tárgyi körben megadott, az —NR2R3 csoport jelentése a tárgyi körben megadott, de helyettesítenem pipcrazinilcsoporltól eltérő, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - inert szerves oldószer jelenlétében egy HNR2R3 általános képletű aminnal - a képletben az —NR2R3 csoport jelentése a tárgyi körben megadott, de helyettesítetlen piperazinilcsoporttól eltérő - 5 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R' jelentése a tárgyi körben megadott, az —NR2R3 képletű csoport jelentése helycttcsílctlcn piperazinilcsoport, egy megfelelő R4 helyén fcnil - (1-4 szénatomos aikoxi) - karbonil - csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek vetjük alá. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén acetilcsoporlot tartalmazó (I) általános kcpletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletü kiindulási anyagot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidil-, pipcrazinil-, oxazotidinil-, pirazolidinil-, morfolinil-, imidazolidinilcsoport, és az adott esetben a gyűrűben jelenlevő további nitrogénatomhoz az 1. igénypont tárgyi körében megadott R4 helyettesítő kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált F1NR2R3 általános képletü aminreagenst alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
