196812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-htt.-4-dezoxi-tiazolo[5,4-c] rifamicin SV származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 812 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képlctű 2’ - szubsztiluáll - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-cJrifumicin - SV - származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénalom vagy acetilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül l-4szénalomos alkilcsoporl, vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5 vagy 6 tagú, telített, adott esetben egy további heteroatomként oxigénatomot, vagy ' ! egy —N R4 általános kcplctü csoportot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkílcsoport, hidroxi - (2-4 szénatomos alki!) - csoport, (1-4 szénatomos alkoxi) - karbonil - csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil - (1-4 szénatomos alkil) - csoport, fenil -(1-4 szénatomos alkoxi) - karbonil - csoport. A 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV - t (amelyet rifamicin P-nck is neveznek) Nocurdia törzsek fermentációjával és kémiai úton is előállították A fermentációs eljárást az 1 470 426. számú nagybritanniai szabadalmi leírás, míg a kémiai eljárásokat a 4 144 234. és 4 129 562. számú USA-beli szabadalmi leírások ismertetik. 2’ - alkil - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV - származékokat írnak le a 4 169834. számú USA-beli szabadalmi leírásban; 2’ - (hidrazono - metil) - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV - származékokat ismertetnek az EP-Á-5140. számú európai leírásban; a DT-A-2741066. számú leírásban a 2’-heIyzetben monoamino- vagy hidrazino-szubsztituenst tartalmazó 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV - származékokat írnak le, amelyek úgy állíthatók elő, hogy 3 - bróm - rifamicin S-t a megfelelő tiokarbamidszármazékkal reagáltatnak. Leírásunkban és igénypontjainkban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt olyan alkilcsoportokal értünk, amelyek 1 4 szénatomot tartalmaznak és önmagukban vagy más csoportokkal kombinálva fordulhatnak elő; ilyen csoport például a metil-, etil-, propil-, 1 - metil - etil -, 2 - metil - I - propil - vagy butilcsoport. Az „1—4 szénatomos alkoxiesoport” akár önmagában, akár más csoporttal kombinálva olyan alkoxicsoportot jelent, amely 1-4 szénatomot tartalmaz; ilyen csoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, 1 - metil - etoxi-, 2 - metil - propoxi -, 2 - metil - 2 - propoxi - vagy butoxiesoport. A „halogénatom" alatt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk. Az „5 vagy 6 tagú, telített heterociklusos gyűrű” jelentése olyan 5- vagy 6-tagú, telített heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egy további oxigénatomot vagy I egy —N—R4 általános képletű csoportot tartalmazhat; ilyen heterociklusos gyűrű például a pirrolidinil-, piperidil-, piperazinil-, oxazolidinil-, pirazolidinil-, morfolinil-, imidazolidinilcsoport és más hasonló csoportok. A találmány szerinti vegyületek egy előnyös dcsoportját képezik azok az (I) általános kSpletü vegyületek, amelyeknek képletében R' jelentése aceilcsoport. A találmány szerinti vegyületek égj másik előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános íépletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt a következő heterociklusos gyűrűk valamelyike: pirrolidinil-, piperidil-, piperazinil-, oxazolidinil-, pirazolidinil-, morfolinil- vagy imidazolidinilcsoport, és amennyiben a felsoroltak közül olyan csoport van jelen, amely egy további niírogénatomoí is tartalmaz a gyűrűben, úgy ez a nitrogénatom a fent felsorolt R4 csoportok valamelyikével van helyettesítve. A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése acetilcsoport, és R2 és Bejelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport, vagy R2 és R3 a hozájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy pirrolidinil-, morfolinil-, pipridil- vagy piperazinilcsoportot jelent, amely adott esetben a fent felsorolt R4 csoportok valamelyikével v-an helyettesítve. Különösen előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a következők: * 2' - (4” - morfolinil) - rifamicin - P 2’ - (i" - piperidil) - rifamicin - P 2' - (4" - metil - 1" - piperazinil) - rifamicin - P 2' - (N,N - díetil - amíno) - rifamicin - P. A találmány szerinti vegyülcteket úgy állíthatjuk elő, hogy 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin SV-t (azaz rifamicin - P -1) vagy 25 - dczaceti! - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4 - c] - rifamicin - SV - származékot, azaz egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R' jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - egy HNR2R3 általános képletű aminnal - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltaíunk inert szerves oldószerben, azzal a kikötéssel, hogy ha a HNR2R3 általános képletű amin piperazin,akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Olyan piperazinszármazékok előállítására, amelyeknek képletében R4 jelentése hidrogénatom, a megfelelő fenil - (1-4 szénatomos alkoxi) - karbonil - származékot hidrogcnolizáljuk olyan körülmények között, hogy az ansa kettős kötések ne hidrogéneződjenek. A reakcióhömérséklct általában 5 és 40 °C, előnyösen 15 és 30 °C között van; az előnyös reakcióhőmérséklet a szobahőmérséklet. Az inert szerves oldószer olyan szerves oldószer lehet, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót, és legalább részlegesen oldja a (II) általános képletű kiindulási anyagot és a HNR2R3 általános képletű amint; az azonban nem szükséges, hogy akár a kiindulási anyagok, akár a végtermékek teljesen feloldódjanak és homogén fázis képződjön. Az inert szerves oldószer lehet például egy telített ciklusos éter, úgymint tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy egy glikoléter, úgymint dimetoxi-etanol, vagy egy (1-4 szénatomos alkil) - alkanoát, úgymint etil - acélát, propil - acetát, etil - propionát vagy más hasonló vegyületek, vagy ezek keveréke. A hidrogenolízist, amely az R4 helyén valamilyen fent felsorolt, hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó piperazinszármazék R4 helyén hidrogénato-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
