196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

73

196 811

74

2,61 ml oxalil-kloridot és 2,3 ml dimetil-formamidot - 10 °C-on 100 ml metilén-kloridhoz adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. 12,06 g, az előző bekezdés szerint előállított N-metil-morfolin-sót, majd 0,60 ml N - mctil - moifolint adunk hozzá és a keverést 30 percen át Folytatjuk. Eközben másik lombikban 7,27 g 7 - amino - 3 - azido - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav és 40 ml metilén-klorid oldatához 14,1 ml N,0 - bisz(trimetil - szilil) - acetamidot adunk és egy órán át keverjük. A kapott átlátszó oldatot fecskendővel a savklorid oldatához adjuk. A rcakcióclegyct I órán át — 10 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és a szerves anyagokat etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 3 - (azido - metil) - 7 - [2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil) - etoxi- imino] - 2 - (2 - formamido - tiazol - 4 - il) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk, a diasztereoizomer-elegy alakjában.

NMR az A-oldószerben: 1,35 (s, 9H); 1,37 és 1,38 (dd, 3H); 3,41 (dd, 1H); 3,61 (d, 1H); 3,82 (dd, 1H);

4,34 (d, 1H); 4,56 (qq, 1H); 5,14 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 7,32 (ss, 1H); 8,39 (s, 1H).

16,5 g, az előző bekezdés szerint előállított 3 - (azido - mctil) - vegyületnek 100 ml izopropanol, 20 ml víz és 7,5 ml tömény sósav elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a pH-t trietil-amin hozzáadásával 3-ra állítjuk be, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízzel kezeljük és a szerves anyagokat etil-acetáttal extraháljuk. Bepárlás után 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - (tercier butoxi - karbonil) - etoxi - imino] - acetamido) - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk, diasztereoizomer-keverék alakjában.

NMR az A-oldószerben: 1,4 és 1,42 (dd, 3H); 1,44 (s, 9H); 3,46 (dd, IH); 3,66 (d, 1H); 3,88 (dd, 1H);

4,39 (d, IH); 4,55 (q, 1H); 5,18 (d, IH); 5,84 (d, 1H);

6,74 (ss, IH).

12,2 g, az előző bekezdés szerint előállított, védőcsoportot nem tartalmazó 3 - (azido - metil) - cefém- származékot 60 ml 90 térfogat%-os vizes trifluorecetsavhoz adunk és 30 percen át keverjük. Ezután 2,5 g nedves Raney-nikkelt adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szűrjük, az oldószereket eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és a pH-t nátrium-acetáttal 3-ra állítjuk be. Ezután Diaion HP 20SS-en óvatosan kromatografáljuk, majd egymásután vízzel, 97,5 :2,5 térfogatarányú víz/ acctonitril clcggyel és 95 : 5 lérfogntarűnyú viz/acctonitril clcggyel cluáljuk és a 3 - (amino - mctil) - 7 - ]2- (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - I - karboxi - etoxi - imino] - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav két diasztereoizometjét szétválasztjuk. A polárosabb

(p) izomer retenciós ideje fordított fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon, 20 : 80 : 1 térfogatarányú metanol-víz-ecetsav eluálószer alkalmazása esetén 3,05 perc. NMR az A-oldószerben: 1,37 (d, 3H); 3,23 (d,

IH); 3,44 (d, IH); 3,53 (d, IH);3,65 (d, IH); 4,52 (q, IH); 4,99 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,79 (s, IH).

A kevésbé poláros (k. p.) izomer retenciós ideje a fentiekkel azonos körülmények között 4,7 perc. NMR p. az A-oldószerbcn: 1,43 (d, 311); 3,2 (ti, IH); 3,42 (d,

° 111); 3,53 (d. Ili); 3,64 (d, IH); 4,52 (q, IH);5,0(d,

IH); 5,72 (d, IH); 6,81 (s, IH).

7. NMR az A-oldószerben: 1,43 (d, 3H); 3,39 (d, IH); 3,59 (d, IH); 4,32 (br, 2H); 4,61 (q, IH); 4,75

10 (d, 2H); 5,07(d. III); 5,21 (d, IH); 5,31 (d, IH); 5,72

(d, IH); 6,01 (m. Hl); 6,79 (s, !H);6,94(d, 1H);7,25 (m, IH); 8,03 (d, IH); 8,21 (m, IH).

Retenciós idő fordított fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon, 35 : 65 : 2 térfogatarányú metanol lg - viz/trifluor - ecetsav eluálószer felhasználása esetén

7,8 perc.

8. Az 57 -65. példában leírt standard eljárással állítjuk elő (azzal a változtatással, hogy a reakciót 5 óra után leállítjuk); kiindulási anyagként a megfelelő 3 -20 (amino - metil) - cefalosporin - származékot és 1 - allil- 4 - klór - piridinium - tozilátot alkalmazunk és a terméket Diaion CHP20P gyantán végzett kromatografálással dolgozzuk fel.

9. NMR az A-oldószerben: 2,62 (s, 3H); 3,27 (d,

05 IH); 3,51 (d, IH); 4.23 (d, lH);4,42(d, lH);4,46(s,

' 2H); 4,76 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,23 (d, IH); 5,31 (d.

IH); 5,71 (d, IH); 6,02 (m, lH);6,86(s, lH);6,93(d, IH); 7,32 (d, IH);8,04(d, IH); 8,22 (d, IH).

10. A 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származé- 30 kot a következőképpen állítjuk elő: a fenti 6. lábjegyzetben ismertetett általános eljárás szerint 2 - f(Z) - N - metil - karbnmoil - metoxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat 7 - amino - 3 - (azido- metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavval kondenzálunk, 30 majd a kapott 7 - amido - 3 - (azido - metil) - cefalosporint ugyanazzal az általános eljárással redukáljuk. A kapott 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol

- 4 - il) - 2 - [(Z) - N - metil - karbamoil - metoxi - imino] - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat a

40 további lépésekben további jellemzés nélkül használjuk fel.

11. Az 57-65. példában ismertetett standard eljárással, a 8. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; kiindulási anyagként 4 - klór - I - (4 - nitro

, j. - bcnzil) - piridinium - toluol - p - szulfonátot alkalmazunk.

12. NMR az A-oldószerben: 2,63 (s, 3H); 3,3 (d, IH); 3,54 (d, IH); 4,25 (d, IH); 4,46 (d, IH); 4,48 (s, 2H); 5,06 (d, lH);5,53(s, 2H);5,72(d, IH);6,88 (s,

„ IH); 6,98 (dd, IH); 7,43 (dd. Ili); 7,64 (d. 2H); 8,23 (d, IH); 8,27 (d, 2H); 8,43 (d, IH).

200-203. példa

Az 57-65. példában ismertetett eljárással az alábbi (CLVII) általános képlctű vcgyületckel állítjuk elő:

Példa

száma

_R12

_R72

Kitermelés,

%

Lábjegyzetek

200.

(XXXIX)

2-nitro

19

1.. 2.

201.

(XXXIX)

4-fluor

37

3., 4.

202.

(XXXIX)

4-nitro

30

5., 6.

203.

(CLXX)

4-nitro

61

7., 8.

38