196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

75

196 811

76

Lábjegyzetek

1. Az 57-65. példában ismertetett standard eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő 3- (amino - mctil) - cefalosporint és 4 - klór - I - (2 - nitro - bcnzil) - piridinium - toluol - p - szulfonátol alkalmazunk. A reakcióelegyet 3 óra elteltével bepároljuk, a kapott nyers nátriumsót vízben oldjuk és metilén - kloriddal extraháljuk. A vizes réteget Diaion CHP 20 gyanta-oszlopra visszük fel, vízzel és növekvő izopropanoltartalmú izopropanol-víz elegyekkel eluáljuk. A terméket a megfelelő frakciók bepárlásával nátriumsó alakjában izoláljuk.

2. NMR az A-oldószerben: 2,56 (t, 4H); 3,51 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,61 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,9 (s, 2H); 5,93 (d, 1H); 6,77 (s, IH); 7,2 (m, 2H); 7,48 (dd, lH);7,86(m, 2H);8,27(dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).

3. Az 57 65. példa szerinti általános eljárással, az

1. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; 4 - klór - 1 - (4 - fluor - benzil) - piridinium - toluol- p - szulfonátból kiindulva a terméket nátriumsó alakjában nyerjük.

4. NMR az A-oldószerbcn: 1,82 (m, 2H); 2,35 (t, 4H); 3,21 (d, IH); 3,46 (d, lH);4,16(d, lH);4,44(d, IH); 5,0 (d, IH); 5,31 (s, 2H); 5,66 (d, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,93 (dd, 1H); 7,21 (m, 2H); 7,46 (m, 3H); 8,18 (dd, 1H); 8,37 (dd, 1H).

5. Az 57-65. példa szerinti általános eljárással, az

1. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; 4 - klór - 1 - (4 - nitro - benzil) - piridinium - toluol- p - szulfonátból kiindulva, a nátriumsó oldalát ecetsavval kezelve a terméket ikerion formájában csapjuk ki.

6. NMR az A-oldószerben: 1,82 (m, 2H); 2,38 (t, 4H); 3,4 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,39 (d, IH); 5,15 (d, 1H); 5,52 (s, 2H); 5,83 (d, !H);6,75(s, 1H); 6,97 (dd, IH); 7,15 (dd, IH); 7,61 (d, 2H); 8,25 (d, 3H); 8,44 (d, IH)

7. Az 57-65. példa szerinti általános eljárással, az

1. lábjegyzetben ismertetett módosítással állítjuk elő; 4 - klór - 1 - (4 - nitro - benzil) - piridinium - toluol- p - szulfonátból kiindulva a terméket nátriumsó alakjában nyerjük.

8. NMR az A-oldószcrbcn: 1,63 (m, 4H); 2,02 (m, 4H); 3,22 (d, 1H); 3,48 (d, lH);4,18(d, 1H);4,45 (d, IH); 5,01 (d, IH); 5,5 (s, 2H); 5,66 (d, IH); 6,75 (s, IH); 6,96 (dd, IH); 7,46 (dd, IH); 7,64 (d, 2H); 8,21 (dd, IH); 8,26 (d, 2H); 8,39 (dd, IH).

204-2II. példa

A 121-125. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő kinazolinszármazékokat alkalmazzuk. Az alábbi (CLV1II) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

Lábjegyzetek

1. A kinazoliniumsót a következőképpen állítjuk elő: 6,7 - dimetoxi - 4 - (metil - tio) - kinazolin metilénkloridos oldatához trimetil - oxonium - letraduorobo- 5 rátol adunk és argon-atmos/.lérában szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. NMR d6-DMSO-ban: 2,85 (s; 3H); 4,05 (s, 3H); 4,16 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 7,48 (s, IH); 7,55 (s, IH); 9,41 (s, IH).

10 2. A 6,7 - dimetoxi - 4 - (metil - tio) - kinazolint a

123. példa 5. lábjegyzetének 1. és 2. részében leírt eljárással állíthatjuk elő. Ily módon 6,7 - dimetoxi - kinazolin - 4 - ont acetonitrilben Lawesson-reagenssel kezelünk, a kapott nyers 6,7 - dimetoxi - kinazolin - 4 - tiont metil-jodiddal vizes nátrium-hidroxidban alkilezzük és szilikagélen végzett kromatografálás után 6,7 - dimetoxi - 4 - (mctil - tio) - kinazolint kapunk.

NMR dft-DMSO-ban: 2,63 (s, 3H); 3,92 (s, 3H);

3,94 (s, 3H); 7,1 (s, IH); 7,25 (s, IH); 8,78 (s, IH).

3. A 6,7 - dimetoxi - kinazolin - 4 - ont a következőképpen állíthatjuk elő: finomra őrölt 6 - amino - 3,4 - dimetoxi - benzocsavat 18 g formamiddal összekeverünk és az clegyet 130 °C-on egy órán át, majd 165 °C-25 on további másfél órán keresztül keverjük. Lehűléskor szilárd anyagot kapunk, amely celloszoivos átkristályosítás után 303 °C-on olvad.

4. A kinazoliniumsót a 123. példa 5. lábjegyzetének

1., 2. és 3. részében leírt eljárással állíthatjuk elő,

20 kiindulási anyagként 2 - metil - kinazolin - 4 - ont alkalmazunk. A 2 - mctil - kinazolin - 4 - ont acetonitrilben Lawesson-reagenssel kezeljük és a terméket szilikagélen végzett kromatografálással részben tisztítjuk. A kapott nyers 2 - metil - kinazolin - 4 - tiont

35 vizes nátrium - hidroxid - oldatban metil-jodiddal alkilezzük. A kapott 2 - metil - 4 - (metil - tio) - kinazolint metil-jodiddal szobahőmérsékleten 2 napig végzett alkilezéssel 1,2 - dimetil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - jodiddá alakítjuk.

40 NMR d6-DMSO-ban: 2,97 (s, 3H); 3,15 (s, 3H);

4,3 (s, 3H); 7,9-8,6 (m, 4H).

5. A kinazoliniumsót a következőképpen állítjuk elő: 2 - metil - 4 - (tio - metil) - kinazolin és allil-jodid clegyét szobahőmérsékleten 2 napon át, majd egy

45 éjjelen át 80 °C-on keverjük. Az allil-jodid fölöslegét ledcsztilláljuk és a maradékot éterrel mossuk. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.

6. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,35 (d, IH); 3,58 (d, IH); 3,95 (s, 3H); 4.0 (s,

50 3H); 4,05 (s, 3H); 4,62 (d, IH); 5,92 (d, IH); 5,05 (d,

IH); 5,74 (d, IH); 6,73 (s, IH); 7,29 (s, IH); 7,92 (s, IH); 8,82 (s, IH).

7. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s. 3H); 2,78 (s, 3H); 3,38 (d, IH); 3,63 (d, IH); 3,92 (s,

55 3H); 4,43 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,01 (d, IH); 5,75 (d,

IH); 6,72 (s, IH); 7,75 (m, IH); 8,06 (m, 2H); 8,45 (d, IH).

Példa

száma

_R73

_R74

Kitermelés,

%

Lábjegyzetek

204.

—CH,

6,7-di-OCHj

28

6., 1., 2., 3., 10.

205.

—ch3

2-CHj

78

7„ 4., 9.

206.

—ch2—ch=ch2

2—CHj

8,3

8., 5., 10.

39