196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
57 196 811 58 Lábjegyzetek 1. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 74 : 25 : l térfogatarányú víz-mclanolecetsav clcgyet alkalmazunk. 2. NMR a B-oldószerben: 3,4-3,7 (m, 2H); 4,5-4,8 (m, 2H); 5,2 (d, ÍH); 5,9 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,4 (s, IH). 3. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 89 : 10 : l tcrfogatarányú viz - metanol ccctsav clcgyet alkalmazunk. 4. NMR a B-oldószerben: l,56 (s, 6H); 3,4 (d, 1H); 3,66 (d, 1H); 4,38 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 5,14 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H). 5. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - (meti! - tio) - piridint etanolban 2 - klór - acetamidin - hidrokloriddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 18 órán át reagáltatunk. A kapott 1 - (amidino - metil) - 4 - (metil- tio) - piridinium - kloridot [NMR a B-oldószerben: 2,71 (s, 3H); 5,6 (s, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H)| mctilcn-kloridban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon m - klór - pcrbcnzoesavval 5 órán ál oxidáljuk. A kapott 1 - (amidino - metil) - 4 - (metil - szulfinil) - piridinium - klorid NMR-spektruma a B- oldószerben: 2,99 (s, 3H); 8,6 (d, 2H); 9,38 (d, 2H). 6. A reakciót I - [2 - (tercier butoxikarbonil - aminő) - etil] - 4 - klór - piridinium - p - toluol - szulfonát felhasználásával végezzük el. Kitermelés 40 %. 7. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 59 : 40 : I térfogatarányú víz - metanol - ecetsav elegyet alkalmazunk. 8. A tisztított terméket 30 percen át 1 : 2 térfogatarányú metilén - klorid/trifluor - ecetsav eleggyel kezeljük és a reakcióelcgyet éterbe öntjük. 9. NMR a B-oklószcrbcn: 3,2 3,6 (m. 411); 3,96 (s, 3H); 4,1-4,6 (m, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,77 (d, 1H); 7,07 (s, 1H); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H). 10. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 54 :45 : 1 térfoga tarányú viz - metanol - ecetsav elegyet alkalmazunk. 11. NMR a B-oldószerben: 1,55 (s, 6H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3, 95 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 5.2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (s, IH); 7,0-7,2, 8,2-8,4 (m, m, 3H); 7,8-8,3 (m, 4H). 12. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - nitro - 3 - hidroxi - piridin - N - oxidot acetil-kloriddal 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, A nyersterméket szilikagélcu végzett gyorskromatografálással és 7 : 3 térfogalarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott 4 - klór - 3 - hidroxi - piridin- N - oxidot Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel szobahőmérsékleten metanolban 2 órán át redukáljuk. A kapott 4 - klór - 3 - hidroxi - piridint dimetil- szulfoxidban nátrium-hidriddel 50 °C-on reá gáltatjuk, a reakcióelegyet lehűtjük és 1 órán át 4 - nitro - benzil - bromiddal reagállatjuk. A reakcióelcgyet vízzel és éterrel dolgozzuk fel. A terméket sósavas éterrel kezelve 4 - klór - 3 - (4 - nitro - benziloxi) - piridin - g hidrokloridot kapunk. A szabad bázist szobahőmérsékleten fölös mennyiségű mctil-jodiddal 24 órán át reagállatjuk. Ily módon 4 - klór - 1 - metil - 3 - (4 - nitro - benziloxi) - piridinium - jodidot kapunk. NMR dftDMSO-ban: 4,35 (s, 3H); 5,6 (s. 2H); 7,7 in (d, 2H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (d, 111); 8,7 (d, III); 9,15 (s, IH). 136. példa 15 Az 57-65. példában ismertetett eljárással analóg módon 77 %-os kitermeléssel a (CXXXV) képletü vegyületeí állítjuk elő. NMR az A-okiószerben: 1,67 (br, 4H); 2,05 (br, 4H); 3.23 (d, IH); 3,53 (d, IH); 4,2 (d, IH); 4,45 (d, *° IH); 4,74 (d, IH); 5,02 (d, IH); 5,1-5,3 (m, 2H); 5,65 (d, IH); 5,8-6,1 (m, IH); 6,73 (s, IH); 6,97 (br, IH); 7,28 (br. IH); 8,07 (br, 2H). A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - {[(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil) - ciklopent - l -25 il] - oxi - imino} - 2 - (2 - tritil - amino - tiazoi - 4 -il) - ecetsavat és 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef -3 - em - 4 - karbonsavat a 66. példa 3. lábjegyzetében megadott módon reagáltatunk. A kapott 3 - (azido - metil) - 7 - (2 - [[(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil] -30 ciklopent - 1 - i! - oxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino- tiazoi - 4 - il) - acclamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav NMR-spektruma CDCI3-ban: 1,38 (s, 9H); 1,72 (br, 4H);2,06(br, 4H);3,3 (d, IH); 3,54 (d, IH); 3,87 (d, IH); 4,34 (d, IH); 5,03 (d, IH); 5,82 (q, 35 IH); 6,69 (s, IH); 7,27 (s, I5H); 8 18 (d, IH). A fenti ttzido - metil - vegyiddel a megfelelő 3 - amino - metil - származékká redukáljuk, ezt a terméket XAD-2 gyantán történő kromatografálással tisztítjuk és további jellemzés nélkül használjuk fel. 137-163. példa 0,87 millimól nátrium - hidrogén - karbonát 0,9 ml vízzel képezett oldatát 0,35 millimól 7 - acil - 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származék és 2,2 ml dimetil - formamid oldatához adjuk 0 °C-on, majd néhány perc múlva 0,32 millimól megfelelő kvaterner hctcrociklikus kiindulási anyagot adagolunk be. A hőmérsékletet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot Diaion HP20 gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk. A fenti általános eljárással az alábbi (CXXXV1I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: Példa száma-R12- R67 Kitermelés, % Lábjegyzetek 137. —CM, (LXX1X) 54 1„ 2., 3. 138. —CHjCN (LXXIX) 74 1-, 3., 4. 139. —CH.CN (C) 21 5., 6., 3. 30
