196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

37

196 811

38

9. Az 54-62. pclda szcrinli standard eljárással állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy dimetil-formamid helyett acetonitrilt alkalmazunk. Kiindulási anyagként a megfelelő 3 - (amino - mctil) - ccfalosporin - származékot és 1 - »Ilii - 4 - klór - piridinium - p - toluol - szullbnátot alkalmazunk. A terméket Diaion HP20SS gyantán történő kromatografálással tisztítjuk.

6fi ,SO. példa

5 ml vízmentes diklór-metánt - 10 °C-ra hütünk és előbb 1,15 millimól oxalil-kloridot és utána 1,15 mitlimól dimetil-formamidot adunk hozzá és az elegyet- 15°C és — 10'C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 1 millimól 2 - [(Z) - 2 - azido

- etoxi - imino] - 2 - (t - tritil - amino - tiazol - 4 - il)

- ecetsavat, majd 1,15 millimól trictil-amint adunk és az elegyet 1 órán át — 15 “Cés — 10 °C közötti hőmérsékleten keverjük.

Másik lombikban 1,15 millimól 7 - amino - 3 - (1- metii - 4 - piridinio) - amino - metil) - cef - 3 - em- 4 - karbonsav (1,76 millimól trifluor - ccctsavval képezett részleges sója) és 6 ml dimctil-acclamid oldalához 2,08 millimól trictil-amint adunk és a rózsaszínű szuszpenziót fecskendővel az aktivált savat tartalmazó lombikba visszük át. Ezután 1,15 millimól trietil-amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyct I órán át — 10 °C-on és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. Az oldatot szárazrapároljuk, a maradékot 50 ml elil-acclátlal kezeljük és szűrjük. A szilárd terméket 15 ml, 0 °C-ra előhűtött trifluorecetsavhoz adjuk és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá és szűrjük. A szürletet kis térfogatra bepároljuk és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 3-4 értékre állítjuk be. A terméket Diaion CHP20P gyantán (részecskenagyság 75-150 mikron) történő kromatografálással és növekvő acetonitril-tartalmú acetonitril-víz elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, kis térfogatra bepároljuk és fagyasztvaszárítjuk. A cél-vegyületet iker-ion alakjában kapjuk.

Az általános eljárás szerint a megfelelő védett tiazol-sav-származékok felhasználásával az alábbi (CIV) általános képlctü vegyületeket állítjuk elő:

Példa

— R,J

Kiterme■ Lábjegyzeszáma

lés, %

lek

68.

—CH2CH2N3

49

1

69.

—H

20

2

70.

—CH2CH=CH2

20

3,4

71.

ciklopentil

22

5, 6

72.-CH(CH3)2

34

3, 7

73.

—CHjCOOH

6

8, 9

74.

(XXXIX)

42

10, 11

75.

—ch2co2ch3

16

12, 13

76.

—ch2ch2oc2h5

7

12, 14, 15

77.

—ch2och

40

16

78.

—ch2ch2nh2

29

17, 18, 19-xh

2

79.- CI12 CH I

40

20

\CH2

80

—ch2conh2

8

21, 22

Lábjegyzetek

1. NMR az A-oldószerben: 3.24 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3.56 (t. 2H); 3.86 (s, 3H); 4,18 ón. 3H); 4.43 (d, 111); 5,0 (d, 111); 5,61 (d, III); 6,79 (s, 111); 6,89 (d, IH); 7,41 (d, III); 8,03 (d, 111); 8,2 (d, IH).

2. 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) - tritiloxi - imino - ecetsavból indulunk ki. NMR az A-oidószerben: 3,34 (d, IH); 3,61 (d, IH); 3,87 (s,

IH); 4,31 (s, 211); 5,12 (d, IH); 5,77 (d, IH);6,85 (s, IH); 6,97 (d, 211); 8,11 (m, 2H).

3. A standard eljárást alkalmazzuk, azzal a változtatással, hogy a tiazol-savat foszfor-pentakloriddal aktiváljuk, a védőcsoportot hangyasavval 2,5 órán át történő keveréssel hasítjuk le és a végterméket Diaion HP20 gyantán történő kromatografálással és 80 : 20 térfogatarányú víz-acetonitril eleggyel történő eluálássa! izoláljuk.

4. NMR az A-oldószcrbcn: 3,38 (q, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,31 (q, 2H); 4,56 (d, 2H); 5,01 (d, IH); 5,2 (m, 2H); 5,62 (d, IH); 5,9 (m, IH); 6,72 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,31 (d, IH); 8,05 (m, 2H).

5. A 3. lábjegyzet szerint módosított eljárást alkalmazzuk, azonban a végső nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást elhagyjuk.

6. NMR az A-oldószerben; 1,72 (m, 8H); 3,38 (q, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,23 (d, 2H); 4,64 (m, IH); 5,02 (d, IH); 5,63 (d, IH);6,69(s, IH); 6,9 (d, lH);7,35(d, IH); 8,1 (m, 2H).

7. NMR az A-oldószerben; 1,2 (d, 6H); 3,4(q, 2H);

3,8 (s, 3H);4,2(m, 311); 5,0 (d, 1H);5,7 (d, IH); 6,7 (s, III); 7,0 (m, 211); 8,1 (m, 211).

8. A standard eljárás szerint járunk cl, azonban kiindulási anyagként foszfor-pentakloriddal aktivált 2 - [(Z) - tercier butoxikarbonil - metoxi - imino] - 2- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat alkalmazunk.

9. NMR az A-oldószerben: 3,38 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 4,48 (s, 2H); 5,0 (d, IH); 5,65 (d, IH); 6,81 (s, IH); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,05 (m, 2H).

10. A standard eljárás szerint járunk el és foszforpentakloriddal aktivált 2 - [(Z) -1 - (tercier butoxikarbonil) - ciklobut - 1 - il - oxi - imino] - 2 - (2 - tritil- amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat alkalmazunk.

11. NMR az A-oldószerben: 2,35 (m, 4H); 3,35 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,98 (d, IHj) 5,66 (d, IH); 6,72 (s, IH); 6,83 (m, IH); 7,2 (m, IH); 8,0 (m, 2H).

12. A standard eljárás szerint járunk el, azonban bázisként trielil-amin helyett N - metil - morfolint alkalmazunk.

13. NMR az A-oldószerben: 3,38 (q, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,67 (s, 2H); 5,02 (d, IH); 5,64 (d, IH); 6,79 (s, IH); 6,9 (m, IH); 7,3 (m, IH); 8,1 (m, 2H).

14. NMR az A-oldószerben: 1,06 (t, 3H); 3,1-3,9 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 4,34 (q, 2H); 5,02 (d, IH); 5,64 (d, IH); 6,73 (s, IH); 6,9 (m, IH); 7,3 (m, IH); 8,1 (m, IH).

15. A tiazol-sav kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 9,87 g (Z) - 2 - hidroxi - imino - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav - etilészter- hidrokloridot 50 ml dimctil-formamidban szuszpendálunk, majd 5,52 g kálium-karbonátot és 2,25 ml (2- bróm - etil) - etil - étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20