196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
39 196 811 40 vízzel hígítjuk és a szokásos módon ctil-acctálos extrakcióval, szilikagélen történő kromatografálással és 98 :2 térfogatarányú metilén - klorid/etil - acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk- Az etil-észtert 12 inl 1,2 - dimetoxi - ciánban oldjuk, 8,9 ml 2 n vizes nálrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, kétszer 10 ml 1 : 1 térfogatarányú dimetoxi-etán-víz eleggyel, majd 10 ml 1:1 arányú dimetoxietán-éter eleggyel mossuk. A csapadékot 50 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, 10 ml 2 n sósavval megsavanyíljuk és 500 ml vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. A kapott 2 - ((Z) - 2 - etoxi - etoxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino- tiazöl - 4 - il) - ecetsav NMR-spektruma CDCl3-ban: 1,07 (t, 3H); 3,43 (q, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,23 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,27 (s. 15H). 16. NMR az A-oldószcrben: 3,29 (d, !H); 3,32 (t, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,23 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,72 (d, 2H); 5,07 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 8,1 (m, 2H). 17. A standard eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 - [(Z) - 2 - tercier butoxikarbonil - amino - etoxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat alkalmazunk. A terméket monotrifluorecctsavas sója alakjában izoláljuk. 18. NMR az A-oldószerben: 3,12 (t, 2H); 3,22 (d, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,3 (m, 4H); 5,0 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 8,05 (m, 2H). 19. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 15. lábjegyzet szerinti eljárással 1,2 - dibróm - etánból 2 - [(Z) - 2 - bróm - etoxi - imino] - 2- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav - etilésztert állítunk elő és ezt dimetíl-formamidos oldatban nátrium-aziddal reagáltatjuk. Kromatográfiás tisztítás után 2 - [(Z) - 2 - azido - etoxi - imino] - 2 - (2 - tritil- amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav - etilésztert kapunk, amelyet 1,2 - dimetoxi - etánban oldunk és 5 súly %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldathoz szobahőmérsékleten bisz - (0 - tercier butit - szénsav)- anhidridet adunk. A rcakcióclcgycl 48 óra múlva szokásos módon feldolgozzuk, a terméket szilikagélen kromatografáljuk és 60 : 40 térfogatarányú hexán/etil- acetát eleggyel eluáljuk. A kapott etil-észtert a 15. lábjegyzetben leírtak szerint elszappanosítjuk. A kapott 2 - [(Z) - 2 - tercier butoxi-karbonil - amino - etoxi- imino] - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav NMR-spektruma CDCI3-ban: 1,33 (s, 9H); 3,37 (m, 2H); 4,27 (t, 2H); 5,38 (br s, IH); 6,59 (s, 1H); (s, 1H); 7,29 (m, 16H). 20. NMR az A-oldószerben: 0,2-0,6 (m, 4H); 1,15 (m, 1H); 3,18 (d, 1H); 3,49 (d. 1H); 3,85 (s + d, 5H); 4,15 (d, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,69 (s, IH); 6,9 (m, IH); 7,4 (m, IH); 8,1 (m, 2H). 21.486 mg (Z) - 2 - karbamoil - mcloxi - imino - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsav, 156 mg 1 - hidroxi - benzotriazol és 206 mg diciklohexilkarbodiimid elegyét argon-atmoszférában kiszárított lombikba mérjük be, majd 4 ml dimetil-acetamidban oldjuk. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük, majd a kapott aktivált észtert standard körülmények között 7 - amino - cefalosporinnal reagáltatjuk. 22. NMR az A-oldószcrbcn: 3,19 (d, 1H); 3,49 (d, IH); 3,82 (s, 3H); 4,37 (m, 4H); 4,99 (d, IH); 5,65 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,2 (m, 2H); 8,0 (m, 2H). A kiindulási cefalosporint a következőképpen állítjuk elő: 170 g 7 - amino - 3 - (azido - mctil) - ccf - 3- cm - 4 - karbonsavat keverés közben 750 ml vízben szuszpendálunk, majd óvatosan 60 g nátrium-hidrogén-karbonátot és utána 750 ml tercier butanolt adunk hozzá. Ezután 170 ml bisz - (0 - tercier butil)- szénsavanhidrid 375 ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 és 48 óra után 20-20 ml reagens 40-40 ml tercier butanollal képezett oldalát adjuk hozzá. A tercier butanolt 72 óra elteltével eltávolítjuk és a vizes maradékot vizzel hígítva 21 °C-ra hűtjük és jéggel hűtjük. A pH-t tömény sósavval 3-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és savmentesre mossuk, vákuumban szárítjuk. A nyersterméket előbb 500 ml, majd kétszer 400 ml acctonilrillel exlraháljuk. Az cgycsiletl cxlraktumokat kis térfogaira bepároljuk és szűrjük. A kapott 3 - (azido - metil) - 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav (84 g) NMR-spektruma az A-oldószcrbcn: 1,4(s, 9H); 3,5 (d, 2H); 4,2 (d, 2H); 5,0(d, IH); 5.4 (d, IH). A kapott cefalosporin-származékot (84 g) 750 ml ecetsavban oldjuk cs I5°C-ra hütjük. Ezután 77 g aktivált cinket adunk hozzá részletekben 10 perc alatt; az exoterm reakció hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 70C ml vízzel hígítjuk, szűrjük, a szűrölepényt 3 részletben 150 ml 1 : I térfogatarányú ecetsav-víz eleggyel mossuk. A szürletct keverjük és egy órán át kénhidrogént vezetünk be. Az elegyet nitrogén-árammal átöblítjük, diatomaföldön átszűrjük, majd a szűrőlepényt jól átmossuk. A szűrletet kis térfogatra bepároljuk és szűrjük. Iker-ion alakjában 55 g 3 - (amino - metil) - 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3- erű - 4 - karbonsavat kapunk. NMR deDMSO-ban: 1,38 (s, 9H); 3,17 (d, IH); 3,44 (d, 2H); 3,55 (d, IH); 4,85 (d, IH); 5,31 (d, IH); 7,76 (d, IH). 16,3 g 3 - (amino - metil) - 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat 350 ml dimctil-formamidban jegrürdőn keverünk, miközben 8.4 g nátrium-hidrogén-karbonál 170 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Ezután 25,4 g 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodid és 200 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá, az elegyet 5 órán át keverjük és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 500 ml vízben oldjuk. A pH-t 7-re állítjuk be, az oldatot Diaion HP20 gyantát (I liter vízben) tartalmazó oszlopra visszük fel és egymásután vízzel, majd 90 : 10 és 80 : 20 térfogatarány közötti összetételű viz-aceton elegyekkel eluáljuk. A k'vánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bcpároljuk cs a maradékot acctonilrillel eldörzsöljük. Iker-ion alakjában 13,7 g 7 - (tercier butoxikarbonil- amino) - 3 - [(1 - metil - piridino) - amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk. NMR-spektrum az A-oldószerben: 1,4 (s, 9H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 5.0 (d, IH); 5,4 (dd, IH); 6,9 (m, 2H); 7,7 (d, 1HO); 8,1 (m, 2H). 13,7 g fenti cefalosporin-származékot keverés köz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
