196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

35

196 811

36

4,6 - diklór - 1,2 - diinetil - kinoiinium - tctrafluor - bórától kapunk.

NMR az A-oldószerben: 3,07 (s, 3H); 4,44 (s, 3H);

7,9-8,8 (komplex, 4H).

5

66-67a. példa

Az 57-65. példában ismertetett általános eljárással analóg módon az alábbi (Cili) általános kcplelü ve- 1Q gyiilcteket állítjuk elő: '

Példa

száma-R* 1 2 3

_r58

Kitermelés,

%

Lábjegyzetek

15

66. -CH2C02H

(Cl)

25

1,

2, 3

67. -C2Hs

(LXII)

60

4,

5, 6

67a. (XXXIX)

(XCIX)

43

7,

8,9

Lábjegyzetek

1. Az 54-62. példában ismertetett standard eljárással állítjuk elő (azzal a változtatással, hogy dimetilformamid helyett acetonitrilt alkalmazunk). Kiindulási anyagként a megfelelő 3 - (amino - mctil) - ccfalosporin - származékot és 4 - klór -1,2 - dimetil - kinoiinium - tctraíluoroborátot alkalmazunk és a terméket Diaion HP20 SS gyantán történő kromatografálással dolgozzuk fel.

2. NMR az A-oldószerben: 2,73 (s, 3H); 3,44 (q, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,53 (m, 4H); 5,02 (d, 1H); 5,68 (d, IH); 6,8 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,6~8,2 (m. 3H); 8,48 (d, 1H).

3. A 3 - (amino - metil) - cefalosporint a következőképpen állítjuk elő: 337 pl oxalil-kloridot és 330 pl dimetil-formamidot 20 ml metilén-kloridhoz adunk- 10 °C-on és 20 percen át keverjük. Ezután 2 - [(Z)- tercier butoxikarbonil - metoxi - imino] - 2 - (2 - tritil- amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat és 510 pl N-metilmorfolint adunk hozzá és további 30 percen át keverjük. Eközben másik lombikban 987 mg 7 - arnino - 3- (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav 8 ml diklór-metánnal képezett oldatához 1,91 ml N,0- bisz-(trimetil-szilil) - acetamidot adunk és 1 órán át keverjük. Az átlátszó oldatot fecskendő segítségével a savklorid-oldathoz adjuk. A rcakcióelcgyet- 10°C-on egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 25 ml vízbe öntjük és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket 99 : 1 térfogatarányú etil - acetát/ ecetsav elegyben rövid szilícium-dioxid-oszlopon átszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 3 - (azido - metil)

- 7 - [2 - [(Z) - tercier butoxi - karbonil - metoxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav NMR-spektruma az A-oldószerben: l,4(s, 9H);3,35(d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 4,38 (d, IH); 4,49 (s, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,29 (m, I5H).

0,5 g fenti 3 - (azido - mctil) - vcgyülctct 10 ml 0 °C-ra előhűtött 90 térfogat %-os vizes trifluor-ecetsavhoz adunk és 30 percen át keverjük. Ezután 0,3 g Raney-nikkelt (nedves) adunk hozzá és az elegyet 20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

percen át keverjük, miközben az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk, a pH-t nálrium-hidrogén-karbonáttal 2,5-re állítjuk be. A terméket Diaion CHP20P oszlopon történő kromatografálással és 95 : 5 térfoga la rá nyű vízacetonitril eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Ikerion alakjában 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - karboxi - metoxi - imino]- acctumidn| - cef - 3 - em - 4 - karbonsavai kapunk.

NMR az A-oldószerben: 3,3 (d, III); 3,44 (ti, III);

3,56 (d, 1H); 3,69 (d, 1H); 4,55 (s, 2H); 5,01 (d, 1H);

5.72 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).

4. Az 54-62. példa szerinti standard eljárással a megfelelő 3 - (amino - mctil) - ccfalosporin - származékból és 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidból állítjuk elő.

5. NMR az A-oldószerben: 1,16 (t, 3H); 3,18 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,04 (q, 2H); 4,12 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 8,0 (m, 2H).

6. A kiindulási anyagot 2 - (Z) - etoxi - imino - 2- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ccctsavból a 23 52. példa 2. részében leírt eljárás szerint állítjuk elő. A kapott 3 - (azido - metil) - 7 - [(Z) - 2 - etoxi - imino -2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - cef- 3 - em - 4 - karbonsav NMR-spektruma CDCl3-ban:

1,29 (t, 3H); 3,3 (d, 1H); 3,54 (d, IH); 3,87 (d, 1H);

4,3 (q, 2H); 4,38 (d, IH); 4,97 (d, 1H); 5,73 (q, IH);

6.72 (s. IH); 7,26 (m, 15H).

A 3 - (azido - mctil) - vcgyülctct a 3. lábjegyzetben foglallak szerint redukáljuk, azzal a változtatással, hogy oldószerként trilluor-ecctsav helyett hangyasavat alkalmazunk. Iker-ion alakjában 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - (etoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - cm - 4 - karbonsavat kapunk.

NMR az A-oldószerben: 1,2 (t, 3H); 3,26 (d, IH);

3,48 (br s, 2H); 3,68 (d, IH); 4,08 (q, 2H); 4,97 (d, IH); 5,66 (d, IH); 6,69 (s, IH).

7. A kiindulási anyagot 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil) -ciklobut - 1 - il - oxi - imino] - 2 - (2 - tritil- amino - tiazol - 4 - il) - ecelsavból, a 23-52. példa

2. része szerinti általános eljárással állítjuk elő. A kapott 3 - (azido - mctil) - 7 - [2 - [(Z) - I - (tercier butoxikarbonil) - ciklobut - I - il - oxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - acetamido] - cef -3 - em - 4 - karbonsav NMR-spektruma az A-oIdószerben: 1.38(s,9H); 1,78(m, IH); 1,89(ni, 1H);2,35 (m. 411); 3.45 (d, IH); 3,63 (d, III); 3,9 (d. Ili); 4.38 (d, IH); 5,13 (d, IH); 5,76 (d, IH); 6,68 (s, 111); 7,18-7,37 (m, 15H).

A fenti 3 - (azido - metil) - cefalosporin - származékot a 23-52. példa 2. részében ismertetett általános eljárás szerint redukáljuk. A kapott 3 - (amino - mctil)- 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [2 - [(Z) - (I

- karboxi) - ciklobut - 1 - il - oxi - imono] - acetamido]

- cef - 3 - cm - 4 - karbonsavat Diaion CHP20 gyantán történő kromatografálással részlegesen tisztítjuk és így használjuk fel.

8. NMR az A-oldószerben: 1,8 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 3,29 (d, IH); 3,51 (d, IH); 4,22 (d. IH); 4,4 (d, IH); 4,74 (d, 211); 5,06 (d. IH); 5.21 (d. III); 5,31 (d, IH); 5.71 (d, IH); 6,03 (ni. IH); 6,75 (s. IH);6,93(d, IH); 7,32 (d, IH); 8,03 (d, IH); 8,21 (d, IH).

19