196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
33 196 811 34 jiik, a metanolt eltávolítjuk és a vizes maradókot l'agyaszlvaszáríljuk. A kívánt vcgyületcl 50 %-os kitermeléssel kapjuk. A fenti általános eljárás szerint a megfelelő kvaterncr heterociklikus vegyöletek felhasználásával az alábbi (XC1I1) általános képlctü vcgyületckcl állítjuk elő: Példa száma _RS7 Kitermelés, % Lábjegyzetek 57. (XCIV) 50 1 58. (XCV) 25 2. 3 59. (XCV1) 58 4, 5 60. (XCVÜ) 34 6,7 61. (XCVIII) 48,7 8,9 62. (XC1X) 35 10, 11 63. (C) 12 12, 13 64. (Cl) 23 14, 15 65. (Cli) 28 16, 17 Lábjegyzetek 1. NMK az A-oklószcrben: l,4 (s. 6H); 3,52 (br, 2H); 4,6 (br, 211); 4,07 (s. 311); 5,1 (cl, 1H); 5,8 (d, IH); 6,7 (s, 1H); 7,2-8,7 (komplex, 6H). 2. NMR az A-oldószerben: 0,72 (t, 3H); 1,35 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 3,4 (br, 2H); 3,96 (t, 2H); 4,2 (br, 2H); 5,03 (d, 1H); 5,71 (d, lH);6,65(s, IH);6,92(q, 2H); 8,08 (q, 2H). 3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 950 mg 4-hidroxi-piridin és 2,34 ml 1-jód-propán 30 ml acetonnal képezett oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 2,76 g porított kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 100 g kovasavgél 60-on történő kromatografálássál és 100 : Oés 80 : 20 térlbgatarány közötti összetételű metilén-klorid/mctanol elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,05 g l-n-propil-4-piridont kapunk. NMR CDClj-ban: 0.9 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,23 (d, 2H); 7,28 (d, 2H). A kapott terméket az 56. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint klórozzuk, 4 - klór - 1 - n - propil - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk. 4. NMR az A-oldószerbep: 1,4 (br, 12H); 3,32 (d, 1H); 3,56 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,75 (d, 1H); 6,68 (s, !H);6,95(m, 2H); 8,1 (d, IH); 8,27 (d, 1H). 5. A kiindulási anyagot a 3. lábjegyzetben leírt módon, izo-propil-bromid felhasználásával állítjuk elő. 6. NMR az A-oldószerben: l,4(s, 6H); 1,5 (s, 9H); 3.3 (d, 1H); 3,55 (d, IH); 4,15 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 5,05 (d, IH); 5,75 (d, IH); 6,67 (s, 1H); 6.9 (in, 2H); 8.3 (m, 2H). 7. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 730 mg 4-piridon és 3,0 ml tercier butil-amin oldatát 3 napon át állni hagyjuk. A tercier butil-amin fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 g kovasavgél 60-on történő kromatografálással és 100:0 és 90:10 térfogatarány közö'ti összetételű metilén-klorid/mctanol elegyckkel végzett eluálással tisztítjuk. 530 mg 1 - (tercier butil) - 4 - piridont kapunk. NMR az A-oldószcrbcn: 1,55 (s, 9H); 6,4 (d, 2H); 7,6 (d. 211). A kapott terméket az 56. példa 2. részében megadott módon klórozzuk. Ily módon 4 - klór - 1 - (tercier butil) - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk. 8. NMR az A-oldószerben: 1,05 (br, 4H); 1,4 (s, 6H); 3,3 (d, IH); 3,6 (d, IH); 3,75 (m, IH); 4,18 (d, IH); 4,4 (d. IH); 5,1 (d, IH); 5,77 (d, IH); 6,69 (s, IH); 6,9 (m, 2H); 8,06 (d, IH); 8,24 (d, IH). 9. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10,0 g 2,6 - dikarboxi - 4 - piridon, 3,8 ml ciklopropil-amin és 300 ml metanol oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sót leszűrjük, vákuumban szárítjuk és 30 percen át 200 °C-on melegítjük. A kapott fekete gumiszerü anyagot háromszor ] 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat bepároljuk és 100 g kovasavgél 60-on történő kromatografálással és 100 : 0 és 80 : 20 lérfogatarány közötti összetételű metilén-klorid/mctanol elegyckkel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,26 g I- ciklopropil-4-piridont kapunk. NMR CDCIj-ban: 1,03 (m, 4H); 3,38 (in. IH); 6,3 (d, 2H); 7,4 (d. 211). A kapott terméket az 56. példa 2. részében ismertetett eljárással klórozzuk. Ily módon 4 - klór - I - ciklopropil - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk. 10. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,32 (d, IH); 3,57 (d, IH); 4,15 (d, IH); 4,36 (d, IH), 4,7 (d, 2H); 5,05 (d, IH); 5,25 (m, 2H); 5,75 (d, lH);5,95(m, IH); 6,68 (s, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,95 (d, IH); 8,13 (d, IH). 11. A kiindulási anyagot a 3. lábjegyzet szerint, allil-bromid felhasználásával állítjuk elő. 12. NMR az A -oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,28 (d, IH); 3,55 (d, IH): 4,3 (br, 2H); 5,05 (d, IH); 5,69 (d. III); 6,7 (s. Hl); 7,1 7.9 (m. 511); 8,4 8,8 (m, 211). 13. A reakciót 70°C-on 2 - bróm - kinolizinium - bromid felhasználásával végezzük el. 14. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,53 (br, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,55 (br, 2H); 5,1 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,7 (s, IH); 7,4-8,6 (komplex, 511). 15. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,0 g 4-klór-kinaldin, 1,12 ml mclil-jodid és 3 ml acetonitril oldatát egy éjjelen át sötétben állni hagyjuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, a képződő ibolyaszinű kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 181 mg 1,2 - dimetil - 4 -klór - kinolinium - jodidot kapunk. NMR D20-ban: 3.0 (s, 3H);4,38 (s, 3H); 7,7 8,75 (komplex, 5H). 16. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,27 (d, IH); 3,53 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,4 (d, 1H);4,6 (d, 1H);5,0(d, IH); 5,65 (d, lH);6,7(s, IH); 7,4 8,6 (komplex, 411). 17. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 254 mg porított 4,6 - diklór - 2 - metil - kinolint keverés közben 177 mg trimelil-oxoniumtetrafluor-borátés 1 ml acetonitril oldatához adunk és a keverést egy éjjelen át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 296 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 18
