196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
31 196 811 32 LahjiUiyzcIck 1. A reakciót tiimclil-foimamidban szobahőmérsékleten 6 órán át 4 ekvivalens (eloxi - mctilén) - ammonium - klorid és 8 ekvivalens triclil-amin felhasználásával végezzük cl. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot HP20 gyantán történő kromatografálással és 5-15:95-85 térfogalarányú acctonitril-víz cleggycl végzett eluálással tisztítjuk. 2. NMR a 13-oldószerben: 1,55 (s, 6H); 2,29 (s, 3H); 3,2-4,0 (m, 4H); 4,1-4,5 (m, 4H); 5,2 (d, 1H); 5,84 (d, 1H); 7,02 (s, IH); 7,16 (m, 2H);7,54(m, 2H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,8-8,4' (m, 2H). 3. A reakciót 1: 1 térfogatarányú dimetil-formamid/ víz clegybcn, 15 ekvivalens 1 - (eloxi - ctilidén) - ammonium - klorid és 15 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát felhasználásával 0 °C-on szobahőmérsékleten I órán át folytatjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil-szilán oszlopon 15-20 : 84-79 : 1 térfogatarányú metanol-víz-ecetsav cleggycl végzett eluálással tisztítjuk. 4. NMR a H-oldószerbcn: 1,54 (s, óll); 2,13 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,4 3,8 (m, 4H); 4,1-4,5 (m, 4H); 5,18 (d, 1H); 5,86 (d, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,14 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 6,9-7,2 (m, 2H); 8.0-8.4 (m, 2H). 5. A reakciót dimelil-formamidban szobahőmérsékleten 2 órán át 2 ekvivalens N,N - dimclil - N - (dimcloxi - mctil) - amin felhasználásával végezzük cl. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot HP20 gyantán végzett kromatografálással és 20 : 80 térfogatarányú metanol-víz eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 6. NMR a B-oldószerben: 1,52 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 3,4-4,0 (m, 4H); 4.2-4,4 (m. 4H); 5,14 (d, IH): 5,82 (d, IH); 6,96 (s, 1H); 7,14, 7,53 (d,d, 4H); 6,8 7,2 (m. 211); 8,0 8,4 (m, 211). 56. példa 410 mg 7 - [2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 -[(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - I - mclil - ctoxi - imino] - acetamido] - 3 - [(I - etil - 4 - piridinio) - amino - metil] - cef - 3 -em - 4 - karboxilát és 5 ml triduor-ecetsav oldatát 30 percen át állni hagyjuk. Ezután 0,5 ml vizet adunk hozzá és 30 perc múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 25 ml vízzel kezeljük, majd a képződő oldatot diatomaföldön átszűrve az oldhatatlan trifcnil-mctanolt eltávolítjuk. A szürletet vákuumban szárazrapároljuk. Az üvegszerü narancssárga maradékot (310 mg) nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil-szilán oszlopon 30 : 70 : 1 térfogatarányú metanol-víz-ccctsav cleggycl végzett eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 28 ing 7 - [2 - (2 - amino- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - I - karboxi - I - metil - etoxi- imino] - acetamido] - 3 - [(1 - etil - 4 - piridinio) - amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilátot kapunk. NMR az A-oldószerben: 1,43 (t, 3H); 1,5 (s, 6H); 3,43 (d, IH); 3,7 (d, 1H);4,22 (q, 2H); 4,35 (br, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,85 (d, IH); 6,77 (d, IH); 7,9 (d, 2H); 8,25 (br. 2H), A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,98 g 1 - etil - 4 - piridon és 60 ml vízmentes toluol oldatához keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 6,18 g átkristályosílotl p - toluol - szullóni! - kloridot adunk. A rcakciócicgycl 5 perc múlva szobahőmérsékletre hűljük és a toluoll a gumiszerű csapadéktól dekantálással elválasztjuk. A csapadékot éterrel cldörzsölve csaknem fehér szilárd anyag alakjában 9,98 g 4 - klór- 1 - etil - piridinium - p - toluol - szulfonátot kapunk. NMR DjO-ban: 1.6 (t, 3H); 2,36 (s, 3H); 4,58 (q, 211); 7,32 (d, 211); 7,66 (d, 2H); 8,06 (d. 211); 8,74 (d. 211). 3,28 g 3 - (amino - metil) - 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav, 170 ml metanol és 4,17 ml trietil-amin szuszpenziójához keverés közben 4 - klór - 1 - etil - piridinium - p - toluol- szulfonátot adunk. A szilárd anyag gyorsan feloldódik és narancssárga oldat képződik. Az oldószert 2,5 óra múlva vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 400 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját nátrium - hidrogén - karbonáttal 6-ra állítjuk be. Az oldatot Diaion HP20 gyanta-oszlopra (200 ml) visszük fel, a visszamaradt 3 - (amino - metil) - kiindulási anyagot vizes eluálással eltávolítjuk, majd az oszlopot 4 : 1 térfogatarányú vizes acctonnal cluáljuk. A 7 - (tercier butoxikarbonil - amino( - 3 - [(I - etil - 4 - piridinio)- amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilátot tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetont ledesztilláljuk és a maradékot fagyasztvaszárítjuk. 2,0 g csaknem fehér pelyhes szilárd anyagot kapunk. 250 mg fenti amino-piridinium-vcgyülelet 0,66 ml trifluor-ccclsavban oldunk. Az oldószert 30 perc múlva vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, majd az oldathoz keverés közben előbb 718 mg porított nátrium-hidrogén-karbonátot és utána 280 mg 2 - ((Z) - I - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - ctoxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - acetil - klorid 5 ml acctonnal képezett oldatát adjuk. A rcakcióelegycl szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd etil-acetát és viz között megosztjuk. A vizes fázist n vizes sósavval pH 3 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesitett ctil-aectátos cxlraktuniókat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga hab alakjában 410 mg nyers 7 - (2 - (2 - tritil - amino- tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - I - mctil - etoxi - imino] - acetamido] - 3 - [(I - etil - 4 - piridinio) - amino - mctil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilátot kapunk. 57 65. példa 194 mg (0,4 millimól) 3 - (amino - metil) - 7 - (2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - karboxi - I- metil - etoxi - imino] - acetamido) - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav, 11 ml dimetil-formamid és 3 ml víz oldalához 0 °C-on 403 mg (4,8 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát minimális mennyiségű vízzel képezett oldalát, majd 122 mg (0,4 millimól) 1 - metil - 4 • klór- kinolinium - jodidot adunk. A reakcióelegyhez 1 óra múlva 288 pl (4,8 millimól) ecetsavat adunk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 6 ml vízben oldjuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil-szilán oszlopon 40 : 60 : I térfogalarányú metanol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egysít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 17
