196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
29 62. NMR a B-oldószcrbcn: 1,52 (s, 611); 2,22 (s, 3H); 3,46 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 4,4 (s, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,23 (s, 2H); 6,97 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,9-8,3 (m, 2H). 63. A termék a 49. példa szerinti vegyületnek megfelelő I - beta - oxid. Ezt a vcgyiilelet a fenti prekurzorból m - klór - perbenzoesavval melden - klorid/trifluor-ecetsav elegyben, 0 CC és szobahőmérséklet közötti hőfokon 30 perces reakcióval állítjuk elő. NMR a B-oldószerben: 1,6 (s, 6H); 2,22 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,88 (d, 1H); 4,44 (s, 2H); 5,06 (d, 1H); 6,1 (d, 1H); 5,23 (s, 2H); 7,16 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 1H); 7,9-8,3 (m, IH). 64. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (mctil - lio) - piridint ctanolban 1 ekvivalens 2 - dimetil - amino - etil - klorid - hidrokloriddal 18 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A kapott 1 - (2 - dimetil - amino - etil) - 4 - (mctil - lio) - piridinium - klorid NMR-spektruma a B-oldószcrbcn: 2,7 (s, 3H); 2,87 (s, 6H); 3,75 (l, 2H); 4,92 (t, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,84 (d, 2H). A kapott vegyületet m - klór - perbenzoesavval 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 40 percig oxidáljuk. A kapott 1 - (2 - dimetil - amino - etil) - 4 - (metán - szulfinil) - piridinium - klorid NMR-speklruma a B-oldószerben: 3,0 (s, 6H); 3,34 (s, 3H); 3,87 (t, 2H); 5,16 (t, 211); 8,52 (d, 2H); 9,36 (d, 2H). 65. NMR a B-oldószcrbcn: 1,54 (s, 6H); 2,86 (s, 6H); 3,4-3,8 (m, 4H); 4,3-4,7 (m, 4H); 5,22 (d, !H); 5,9 (d, 1H); 7,02 (s, lH);6,9-7,2 (m, 2H);8,l-8,5 (m, 2H). 66. A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 4 - (mctil - lio) - piridint 4 ekvivalens N - acelil- 2 - klór - etil - aminnal 80 °C-on 4 órán át reagáltalunk. Az I - (2 - acetil - amino - etil) - 4 - (metil - tio)- piridinium - kloridot metilén-kloridos oldatból etilacetáttal csapjuk ki. NMR a B-oldószerben: 1,76 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 7,87 (d, 2H); 8,64 (d, 2H). A kapott terméket 1 ekvivalens m - klór - perbenzoesavval oxidáljuk, metilén-klorid és trifluor-ecetsav elegyében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 30 percen át. A terméket metilén-klorid és metanol elegyével képezett oldatból éterre! csapjuk ki. A kapott I - (2 - acelil - amino - etil) - 4 - (metán - szulfinil) - piridinium - klorid NMR-spektruma a B-oldószerbcn: 1,76 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,66 (t, 2H): 4,74 (t, 2H); 8,47 (d, 2H); 9,22 (d, 2H). A cefalosporin kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: 5,8 ml dimetil-formamid és 415 ml vízmentes metilén-klorid elegyéhez —10 °C-on keverés közben 6,15 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. A keverést- 10 °C-on 30 percen át folytatjuk; a (klór - metilén)- dimetil - ammonium - klorid fehér gélszerű csapadék alakjában válik ki. A szuszpenzióhoz keverés közben 40,0 g porított 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - ccclsavat, majd 8,80 ml N - mctil - morfolinl adunk. A keverést 30 percen át, -5°C és -I5°C közötti hőmérsékleten folytatjuk. Másik lombikban 17,85 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef- 3 - em - 4 - karbonsav és 150 ml vízmentes metilén-klorid 34,5 ml N,0-bisz - (trimetil - szili!) - acetamiddal képezett elegyét 1 órán át keverjük. A kapott átlátszó narancssárga oldatot fecskendővel az előző bekezdés szerint előállított savklorid-oldathoz adjuk, — 10 °C-on, keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 90 percen át keverjük. A rcakcióclcgyct 500 ml vízbe öntjük és háromszor 500 ml elil-aeetátlal extra háljuk. Az egyesített elil-acctálos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A habszerű nyersterméket metilén-kloridban oldjuk, majd 126 g kovasavgél 60-t tartalmazó oszlopra visszük fel. 96 : 2 : 2 térfogatarányú mctilén-klorid(melanoI)ccetsav elcgygyel 4,64 g 3 - (azido - mctil) - 7 - [2 - (2 - tritil - amino- tiazol - 4 - il) - 2 - J(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino] - acetamido] - cef - 3 - cm - 4 - karbonsavat eluálunk. Fehér hab. NMR az A-oidószerben: 1,30 (s,9H); 1,35 (s, 6H); 3,37 (d, IH); 3,65 (d, IH); 3,9 (d, 1H); 4,35 (d, IH); 5,1!) (d, 111); 5,7 (d, III); 6,66 (s, 1II); 7,25 (s, 1511). 10,2 g Raney-riikkel vizes szuszpenzióját egy részletben keverés közben 20,0 g fenti azid, 60 ml metanol és 60 ml trifluor-ecetsav elegyéhez adjuk szobahőmérsékleten. Erőteljes habzás lép fel. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a Rancy-nikkelt diatomaföldön történő szűréssel eltávolítjuk. A szűrőn levő anyagot metanollal alaposan kimossuk és a mosófolyadékokat a szőriéitől egyesítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A halványzöld szilárd maradékot 2 órán át 60 ml triíluor-ecetsav és 1,5 ml víz elegyéve! keverjük. Az elegyet szárazrapároljuk, a maradékot 400 ml vízzel 30 percig erőteljesen keverjük. A képződő oldatból az oldhatatlan trilenil-mclanoll diatomaföldön történő átszürcsscl eltávolítjuk, majd a szürletet 1 liter Diaion HP20 gyanta-oszlopra (1 liter) visszük fel. Az oszlopról a szervetlen anyagot 500 ml vízzel történő eluálássa! eltávolítjuk, majd I : I térfogatarányú vizes metanollal eluáijuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. Halványsárga hab alakjában 4,20 g 3 - (amino - metil) - 7 - {2 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il] - 2 - [(Z)- 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino] - acet - amido}- cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 6H); 3,1-3,8 (komplex 4H); 4,95 (d, IH); 5.7 (d, IH);6,72(s, IH). 1 30 53-55. példa Az 1., 5. és 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük cl, hogy kiindulási anyagként a 36. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Az alábbi (XC) általános képlctű vegyülcteket állítjuk elő: Példa száma- R5B Kiterme-.... , , lés, % Lábjegyzetek 53. (XCI) 37 1, 2 54. (XCII) 50 3, 4 55. (XLV1) 42 5, 6 96 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
