196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

27

28

nélkül fölös mennyiségű melil-jodiddal 5 napon ál reagállatunk. A kristályos terméket éterrel mossuk és szárítjuk. 4 - klór - 3 - fluor - l -metil - piridinium - jodidot kapunk.

NMR az A-oldószcrben: 4,4 (s, 3H); 8,6 (d, IH);

9.0 (d, IH); 9,6 (d, IH).

43. NMR a B-oldószcrbcn: 1,6 (s, 6H); 3,6 (m, 2H);

4.0 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (d. IH); 5,9 (d, IH); 7,05 (s. 1H); 7,2-7,4 (m, IH); 8,2-8,4(m, IH); 8,6-8.8 (m, IH).

44. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - amino - 4 - klór - piridin és fölös mennyiségű mctil-jodid elcgycl oldószer nélkül szobahőmérsékleten 2 napon ál állni hagyjuk. Szilárd anyag alakjában

2 - amino - 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot kapunk.

NMR d6DMSO-ban: 3,6 (s, 3H); 6,6-6,7 (m, IH);

7.0 (d, IH); 7,9 (d, IH).

45. A rcakcióclegyet 40 °C-on 20 órán át melegítjük.

46. N MR a B-oldószerben: 1,6 (s, 6H); 3,6 (m, 2H);

4,2-4,3 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 5,9-6,0 (ni, IH); 6,3-7,5 (m, IH); 7,6-7,8 (m, IH).

47. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 3 - amino - 4 - klór - piridin és fölös mennyiségű mctil-jodid clcgyét oldószer nélkül szobahőmérsékleten I órán át állni hagyjuk. Szilárd anyag alakjában

3 - amino - 4 - klór - l - metil - piridinium - jodidot kapunk.

NMR az F-oldószerben: 4,2 (s, 3H); 7,9-8,3 (m, 3H).

48. NMR a B-oldószcrbcn: 1,6(s, 6H); 3,6 (m, 2H);

4,4 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, III);

6,8-7,0 (d, IH); 7,6 (s, IH); 7,8-8,0 (d, IH).

49. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - klór - 2 - (klór - metil) - piridin, 2 - (tercier butoxikarbonil - amino) - etán - tiol és nátrium-hidrogén-karbonát 1:1:1 térfogatarányú dimetilformamid(dioxán)víz eleggyel képezett clegyét szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A terméket szilikagélcn történő kromalografálással tisztítjuk, majd 1 ekvivalens dimetil-szulfáttal szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A kapott 4 - klór - 1 - metil - 2 - [2 - (tercier butoxikarbonil - amino) - etil - tio - metil] - piridinium - metil - szulfát NMR-spcktruma CDCIj-ban: 1,48 (s, 9H); 2,72 (t, 2H); 3,3 (m, 2H);

3,68 (s, 3H); 4,28 (s. 2H); 4,5 (s, 3H); 7,9 (dd, IH);

8,26 (d, IH); 9,14 (d, IH).

50. A reakció végén az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 30 percig trifluoi-ecetsavval reagáltatjuk.

51. NMR a B-oldószerben: 1,48 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,52 (m. 2H); 3,88 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,14 (d, III); 5,84 (d, IH);6,94(s, IH); 7,0 (m. 211); 8,0 (ni, 111).

52. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 - (klór - metil) - 4 - klór - piridint fölös mennyiségű tetrametil - kinolin - aziddal metilénklorídban szobahőmérsékleten 24 órán át reagáltatunk. A kapott 2 - (az.ido - niclil) - 4 - klór - piridin NMR-spcktruma CDCl3-ban: 4,5 (s, 2H); 7,3 (m, 2H); 8,5 (d, IH). A fenti vegyületet metanolban 2 ekvivalens ecetsavanhidrid jelenlétében szobahőmérsékleten 30 percen át Raney-nikkelicI redukáljuk. Szilikagélen történő kromatografálással végzett tisztítás után 2 - (acetil - amino - metil) - 4 - klór - piridint kapunk. NMR CDCI3-ban: 2,1 (s, 3H);4,56 (d, 2H);

7,3 (in, 2H); 8,48 (d, 2H).

1

A kapott vegyületet fölös mennyiségű dimclil-szulfáltal 30 percen át 40 °C-on reagáltatjuk.

NMR az F-oldószerben: 2,0 (s, 3H); 3,44 (s, 3H);

4,3 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 8,2 (m, 2H); 9,04 (d, IH).

53. NMR a B-oldószcrbcn: 1.56 (s, 6H); 1,98 (s, 311); 3,5 (m, 211); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 411); 5,22 (d, IH); 5,9 (d, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (s, IH); 8,2 (in, IH).

54. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 - (azido - metil) - 4 - klór - piridint metanolben 2 ekvivalens bisz - (0 - tercier butit - szénsav) - anhidrid jelenlétében szobahőmérsékleten Raneynikkcllel redukálunk. A terméket szilikagélcn történő kiomatografálással tisztítjuk. A kapott 2 - (tercier butoxikarbonil - amino - metil) - 4 - klór - piridin NMR-spektruma CDCl3-ban: 1,46 (s, 9H); 4,44 (d, 2H); 5,4 (m, IH); 7,3 (m, 2H); 8,46 (d, 2H). A kapott terméket 40 °C-on 1,5 órán át fölös mennyiségű dimetil-szulfáttal reagáltatjuk. A kapott 2 - (tercier butoxik trbonil - amino - metil) - 4 - klór - I - metil - p ridinium - mctilszulfát NMR-spcktruma CDC13- b.tn: 1,46 (s, 9H); 3,6 (s, 3H); 4,36 (s. 3H); 4,72 (d, 2H); 6,6 (m. IH); 7.9 (m, 2H); 9,02 (d, IH).

55. A reakció végén a nyersterméket szobahőmérsékletén 30 percen át trifluor-ecetsavval kezeljük.

56. A nagynyomású folyadékkromatograíálásnál eltiálószei ként 5 10 : 94 89 ; I térfogatai ányú melanol-víz-ecetsav elegyeket alkalmazunk.

57. NMR a B-oldószerben: 1,52 (s, 6H); 3,5 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,04 (m, 2H); 7,06 (s, IH); 8,3 (m, IH).

58. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (niclil - tio) - piridint 5 ekvivalens 2 - bróm- etanollal 18 órán át 40°C-on reagállatunk, majd a képződő 1 - (2 - hidroxi - etil) - 4 - (metil - tio) - piridinium - bromidot éterrel kicsapjuk.

NMR a B-oldószerben: 2,68 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4.5 (t, 2H); 7,9 (d, 2H); 8,68 (d, 2H).

A kapott terméket metilén - kiorid/trifluor-ecetsav degyben szobahőmérsékleten in - klór - pcrbcnzocsavval 3 órán át oxidáljuk. Az I - (2 - hidroxi - etil)- 4 - (metán - szulfinil) - piridinium - bromid és a megfelelő szulfon 1 : 1 arányú keverékét kapjuk.

NMR az F-oldószerben: 3,0 (s, 3H); 3,56 (s, 3H);

3,8-4,1 (ni, 2H); 4,7 5,0 (m, 2H); 8,5 (d, 2H); 8,72 (d, 211); 9,24 (d. 211); 9,44 (d, 211).

59. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál cluálószcrként 15—20 : 84-79 : I térfogatarányú me'anol-víz-ecetsav elegyeket alkalmazunk.

60. NMR a B-oldószerben: 1,54 (s, 6H); 3,42 (d, IH); 3.68 (d, IH); 3,72 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 4,2 (d, IH); 4,48 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,76 (d, IH); 7,04 (s, IH); 6,9 7,2 (ni. 2H); 8,0 8,4 (m. 211).

61. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (metil - tio) - piridint 5 ekvivalens klóracetonnal 40-50 °C-on 18 órán át reagáltatunk. A kapott 1 - (acetil - metil) - 4 - (metil - tio) - piridinium- klorid NMR spektruma a B-oldószerben: 2,27 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 6,0 (s, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,5 (d, 2H).

A fenti vegyületet metilén - klorid/trifluor - ecetsav elegyben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon kis fölöslegben alkalmazott m - klór - pcrbcnzocsavval oxidáljuk. A kapott 1 - (acetil - metil) - 4 - (metán- szulfinil) - piridinium - klorid NMR-spektruma a B-oldószerben: 2,32 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 5,84 (s, 8,5 (d, 2H); 9,0 (d, 2H);

96 81

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15