196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
25 1 pH-t 8-ra állítjuk be. Az elegyet vízgözdeszlillációnak vetjük alá és a szerves terméket ledesztilláljuk. A kapott 2,3 - ciklo - pentano - 4 - klór - piridint fölös mennyiségű mclil - jodiddal 0 °C-on oldószer nélkül reagálta!juk. A kristályos terméket éterrel mossuk. NMR l)2()-ban: 2,2 2,6 (in. 2I1); 3,2 3,5 (m, 4M); 4,2 (s, 3H); 7,85 (d, ÍH); 8,46 (d, IH). 20. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 30 ; 69 : 1 lérfogatarányú metanol-vízccetsav elegye! alkalmazunk. 21. NMR a B-oldöszerben: 1,5 (s, ÓH); 2,0 3,2 (m, 6H); 3,5 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,0 (d, IH); 8,1 (d, 1H). 22. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 35 : 65 térfogatarányú metanol-vizes ammónium-karbonát-oldat (2 g/ml) elegyet alkalmazunk. 23. NMR a B-oldószerben: 1,51 (s, 6H); 3,2 3,8 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 5,22 (d. IH); 5,9 (d, IH); 5,42 (s, 2H); 6,93 (s, IH); 7,47 (s, 5H); 7,0-7,2, 7,3-7,5, 8.3- 8,8 (m, m, m, 4H). 24. NMR a B-oldószerben: 1,6 (s, 6H); 3,5 (n, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,5 (d, 111); 4,7 (d. IH); 5,2 (d. IH); 5,9 (d, IH); 7,05 (s, III); 6,9 7,5 (m, 2H); 8,0 8,4 (m, 211). 25. A kiindulási anyagként felhasznált 4 - klór - 1- [2 - (tercier butoxikarbonil - amino) - etil) - piridinium - p - toluol - szulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő: 4 - piridon, N - (tercier butoxikarbonil) - 2 - metánszulfoniloxi - etil - amin és kálium-karbonát acctonnal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 órán át forraljuk. A rcakcióclcgyct szűrjük és a terméket szilikagélen történő kromatografálássa! tisztítjuk. A kapott szilárd kristályos 1 - [2- (tercier butoxikarbonil - amino) - etil] - 4 - piridont toluolban visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben p - toluol - szulfonil - kloriddal reagáltatjuk. Az elválasztott olajos terméket éterrel mossuk és szárítjuk. NMR a B-oldószerben: 1,27 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 3.3- 3,7 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 9,05 (d, 2H). 26. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 35 40 : 64 59 : I térfogatarányú mctil-viz-ccclsav clcgyckct alkalmazunk. 27. NMR az A-oldószerbcn: 1,3 (s, 9H); 1,52 (s, 6H); 3,2-3,6 (m, 4H); 4,0-4,4 (m, 4H); 5,2 (d, IH); 5,88 (d, IH); 6,95 (s, IH); 6,8-7,2 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H). 28. A 35. példa szerint elöállitott terméket metilénklorid és Irilluor-ccctsav 50 : 50 térfogatarányú clcgyével 30 percen át reagáltatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metanolban oldjuk és a terméket éterrel kicsapjuk. 29. NMR a B-oldószerben: 1,54 (s, 6H); 3,2-3,7 (m, 4H); 4,l-4,6 (m, 4H); 5,2 (d, IH); 5,88 (d, IH); 7,0 (s, IH); 6,8-7,3 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H). 30. A kiindulási anyagként felhasznált 3 - bróm - 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot oly módon állítjuk elő, hogy 3 - bróm - 4 - klór - piridint minimális mennyiségű metanolban nagy fölöslegben alkalmazott metil-jodiddal szobahőmérsékleten 18 órán át rcagáltatunk. A kapott olajat éterrel eldörzsölvc szilárd anyagot kapunk. NMR d6DMSO-ban: 4,35 (s, 3H); 8,55 (d, 1H); 9,1 (d, IH); 9,6 (s, IH). 14 1 26 31. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 30 : 69 : 1 térfogatarányú metanol-vizecctsav elegyet alkalmazunk. 32. NMR a B-oldószcrhcn: 1,6(s, 611); 3,5 (m, 2H); 4,6 (m, 211); 4,2 (d, 111); 4,9 (d. Hl); 7.1 (s. Ill); 7,3 (d, III); 8,4 (d, 111); 8,8 (d, III). 33. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - klór - 3 - metoxi - piridin - N - oxid és Raney-nikkel metanollal képezett elegyén 3 órán át hidrogént buborékollalunk keresztül. Az oldószer eltávolítása után 4 - klór - 3 - metoxi - piridint kapunk. A kapott termék, metanol és nagy fölöslegben alkalmazott metil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel cldörzsöljük. A kapott 4 - klór - 3 - metoxi - 1 - metil - piridinium - jodid NMR-spektruma az F-oldószerben: 4,05 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 8,3 (d, IH); 8,6 (d, IH); 9,0 (s, IH). 34. NMR a B-oldószerben: 1,6(s,6H); 3,5(m. 2H); 4.0 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,1 (m, IH); 8,1 (m, 2H). 35. Kiindulási anyagként 3 - fluor - 1 - metil - piridinium - jodidot alkalmazunk és a reakcióclegyet 7 ólán át 40 V-on melegítjük. 36. NMR a B-oldószerben: 1,6 (s, 611); 3,5 3,7 (m, 2H); 4,25 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 5,2 (d. IH); 5,9 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,6-7,8 (m, 2H); 8,l-8,3 (m, 2H). 37. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - klór - 2 - (klór - metil) - piridin és nátriumacélát dimctil-formamid cs víz elcgyévcl képezett elegyél 50 °C-on 18 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot clil-acetállal exlraháljuk. Azextraktumot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. A terméket metilén-kloridban 10 % fölöslegben vett dimetil-szulfáttal kezeljük. A kapott amidot éterrel mossuk. A kapott 2 - (acetoxi-mctil) - 4 - klór - I - metil - piridinium - metil - szulfát NMR-speklruma az A-oldószcrben: 2,13 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,28 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 8,3 (dd, IH); 9,1 (d, IH). 38. NMR az A-oldószerben: 1,47 (s, 6H); 2,17 (s, 3H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,2-4,7 (m, 2H); 5.1 (d, IH);5,78(d, IH);6,76(s, 1H); 6,9 7,1 7,2-7,5, 8,0 8,4 (m.m.m, 4M. 39. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4 - (metil - lio) - piridin és bróm - acetamid metilén-kloriddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot éterrel mossuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten, mctilén-klorid és trifluor-ccctsav clegyében m - klór - pcrbcnzocsavval oxidáljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel mossuk. Ily módon 1 - (karbamoil - metil) - 4 - (metán - szulfinil) - piridinium - bromid és 1 - (karbamoil - metil) - 4 - (metán - szulfonil) - piridinium - bromid keverékét kapjuk. NMR a B-oldószerben: 3,56 (s, 3H); 5,58 (s, 2H); 8,74 (d, 2H); 9,38 (d, 2H). 40. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 15 : 84 : I térfogalarányú metanol-vízecetsav elegyet alkalmazunk. 41. NMR az A-oidószerben: 1,47 (s, 6H); 3,32 (d, IH); 3,6 (d, IH); 4,2 (d, IH); 4,52 (d, IH); 4,86 (s, 211); 5,06 (d. Ili); 5.76 (d, III); 6,75 (s, III): 6,8 7.1, 7.2 7,5, 7,9 8,3 (m.m.m, 411. 42. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - 3 - fluor - piridint 0 °C-on oldószer 96 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
