196809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo[3.2.0]hept- 2- én-származékok előállítására
5 196 809 6- il) - szilil - 4 - (klór - tioformiloxi) - benzoátot. Az elegyhez ezután 155 mól n - butil - litium, 155 mmol hexametil - diszilazán és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán előzetesen — 78 °C-ra hűtött elcgyét adjuk. 5 perc elteltével 13,8 ml trimctil - acctil - bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig keverjük —40 °C-on, majd közvetlenül 500 ml dietiléter és 500 ml 0,1 M sósav elegyébe öntjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 50 g cím szerinti vcgyületel kapunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 4. példa 3 - (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio - 3(S)- [ 1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3 - (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)- észter 50 g 2 - {3(S) - {1 (R) - (dimetil - (2 - metil - prop- 2 - il) - szilíloxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - I - il} - 3 - [4 - difcnil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilíloxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil - aceliltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 500 ml tetrahidrofurán és 100 ml 5,5 M sósav elegyét 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd megosztjuk diclil-étcr és víz között. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluciót pedig hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezzük. Ilyen módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform): vm„ : 1765 cm-1. ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform): >= = 1,05 és 1,13 (9H, 2 szingulatt): 10,20- 1,30 (6H, multiplen); 2,6-2,8 (2H, multiplett); 3,27 (1H, kettős dublett, .1 = 2,5 és 4,5 H); 4,2-4,4 (1H, multiplett); 5,39 (III, dublett, .1=2.5 Hz); 5,31 (211, AH, .1 = 13,5 Hz); 7,10 és 8,03 (4H, AA'ÜB', J = 9 Hz); 7,60 és 8,24 (4H, AA'BB', J = 9 Hz). 5 * * * 5. példa 3 - (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - (4(S) - klór - 3(S) - [I(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - I - il} - 3 - (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)- észter 10 g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio - 3(S) - [ 1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - .on - 1 - il}- 3 - (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 nitro - benzil) - észter 60 ml kloroformmal készült, - 60 °C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 192 mmól klór 17,8 ml széntetrakloriddal készített oldatát. 30 perc elteltével hagyjuk, hogy a reakció elegy szobahőmérsékletre melegedjék fel, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav clegycil alkalmazva. Ilyen módon 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában. Infravörös spektrum (Deuterokloroform); uma.-értékek: 1787, 1731 cm"1. ‘ll —MMR-spektrum (deuterokloroform): <—= 1,06 és 1,10 (9H, 2 szingulett); 1,39 (3H, dublett, J = 6,2 és 9,5 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 6,14 (1H, dublett, J = 4,3 Hz); 7,10 és 8,0: (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz); 7,56 és 8,25 (4H, AA'BB', J = 8,7 Hz). 6. példa 5(R),3 - (4 - karboxi - linoxi - 6(S) - (1(R) - hidroxi- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciído[3.2.0.]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 5,3 g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - {4(S) - klór - 3(S)- [ 1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3 - (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észtert 90 ml dioxán és 10 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot keverés közben 5 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és megosztjuk etilacetát cs víz közölt. A szerves fázist egymás után vízzel, I M citromsav-oidaltal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldatlal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lcpároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és hangyasav elegyeit használva. Ilyen módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. További tisztítás céljából ctil-acetálból átkristályosítjuk, és ekkor 1,8 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm>t-értékek: 1788, 1794 (kiszélesedés) cm-1. ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform): 8 = 1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 3,83 (1H, kettős dublett, J= 1,4 Hz és 6,7 Hz); 4,30 (1H, multiplett); 6,21 és 5,40 (2H, AB, J=13,7 Hz); 5,71 (1H, dublett, J=l,4 Hz); 7,20 és 8,11 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz); 7,51 és 8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz). 7. példa 5(R),3 - (4 - Benzotriazol - 1 - il - oxikarbonil - fenoxi) - 6 - (S) - [I (R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 1 g 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0]hcpl - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter 8 ml vízmentes acetonitrillei készült oldatához 1 ml tetrahidrofuránban oldott 420 mg 1 hidroxi - benzotriazol - hidrátot adunk. 5 perc elteltével 1,02 g frissen desztillált diciklohexil-karbodiimid 2 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrlctet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és etilacetát elegyeivel eluálunk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó szilárd anyagot 5 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hütjük. A kristályosán kivált anyagot szűrjük, kevés hexán/etil-acetát oldószercleggycl mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
