196808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (5R, 6S)-2- amino-metil- 6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-2-penem- 3-karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására
15 196 808 16 és 14 nap múlva mintákat vegyünk, és folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározzuk e mintákban a változatlan pcnem-származék mennyiséget. Továbbá, meghatározzuk egyes mintáknak a 425 nm hullámhossznál (c = 0,5 víz) mérhető cxtinkcióját (fényelnyelését) is. Ezenkívül meghatározzuk a vizsgált vegyületek 35 °C hőmérsékleten és 95 %-os relatív nedvességtartalom mellett megmutatkozó tárolási stabilitását, ezt a vizsgálatot 7 napon át végezzük. A vizsgálatokat ebben az esetben is folyadék-kromatográfiás meghatározásokkal és 425 nm hullámhossznál vezeti cxlinkció-mérésekkel hajtjuk végre. Meghatározzuk továbbá, hogy a vizsgált vegyületek a 7 nap alatt mennyi vizet kötöttek meg. A víztartalmat Karl Fischer ismert módszerével mérjük. Az eredményeket az alábbi táblázatokban foglaljuk össze: Összetétel (1 ampullára vagy fiolára): Hatóanyag 0,5 g Mannit 0,05 g A hatóanyagot és a mamiitól aszeptikus körülmények között lemérjük, a keverékei 10 ml térfogatú porampullákba vagy 10 ml térfogatú fiolákba töltjük, az ampullákat vagy fiolákat lezárjuk és ellenőrizzük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás kristályos (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 -[(ÍR)- 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav- monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát- éter - szolvátol vízben, szobahőmérsékleten vagy 20 a) Stabilitás 50 °C hőmérsékleten (zárt i'wegcsövecsk ékben) Nap Tartalom, % (a folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint) 1. számú 2. számú vegyület vegyület 1. számú vegyület Extinkció 2. számú vegyület 0. 94,0 94,7 0,04 0,29 1. 93,6 90,7 0,09 0,51 3. 94,0 86,7--7. 94,1 82,1 0,09 1,41 14. 93,8 77,4-b) Stabilitás 35 °C hőmérsékleten és 95 % os relatív nedvességtartalom mellett Nap Tartalom, % (a folyadék-kromalogáíiás vizsgálat szerint) Extinkció Víztartalom, % 1. számú 2. számú 1. számú 2. számú 1. számú 2. számú vegyület vegyület vegyület vegyület vegyület vegyület 0 94,0 94,7 0,04 0,29 7,1 2,7 7 94,2 17,0 0,10 3,50 7,6 15,7 Az eredmények azt tanúsítják, hogy hő és nedvesség hatásának kitéve a jelen találmány szerinti kristályos hidrát lényegesen stabilabb, mint a korábban le- 55 írt amorf termék. 6 6. példa Hatóanyagként kristályos (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrálot tartalmazó porampulla vagy fiola formájú készítményeket az alábbi módon állítunk elő: max. 50 °C-ra emelt hőmérsékleten feloldunk, az oldathoz a túltelítettségi állapot eléréséig 4-10-szeres feleslegben egy 1-4 szénatomos alkanolt adunk és az oldatot Ö °C-( - 30 °C) hőmérsékletre lehűtjük, vagy b) egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvát vízzel vagy egy 1 -4 szénatomos alkanol 25-75 térfogat % vizet tartalmazó elegyével készült oldatát egy 1-4 szénatomos alkán szulfonsavvai 0 ”C —20 °C-on kezeljük, a kapott szulfonát-só oldalát ckvimoláris mennyiségű, adott esetben hidroxieso-; porttal helyettesített mono-, di- vagy tri-( 1-4 szénatomos) - alkilaminna! kezeljük, a túltelítettségi állapot 9
