196808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (5R, 6S)-2- amino-metil- 6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-2-penem- 3-karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására
13 196 808 14- monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvát 60 ml vízzel készült szuszpenziójához 10 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 32 ml 3 mólos vizes metán - szulfonsav - oldatot (96 mmól), ennek hatására az oldatlan részek beoldódnak. Ezután az oldatot 3 g aktivszénnel negyedórán át keverjük, majd a szenet kiszűrjük. A szürlet és az aktívszén kimosásához használt 20 ml víz elegyét 5 - 10 “C hőmérsékleten 120 ml izopropanollal hígítjuk, utána hozzáadjuk 1,5 ml (25 mmól) etanol-amin 60 ml izopropanollal készült oldatát, az elegyet adott esetben beoltjuk és félórán át keverjük, ezalatt szuszpenzió keletkezik. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten.az elegyhez másfél óra alatt hozzácsepegtetjük 4,0 ml etanol-amin (66 mmól) 160 ml izopropanollal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet — 25 °C hőmérsékletre hütjük, 2 órán át keverjük, majd a terméket kiszűrjük, kevés, 5 % vizel tartalmazó, lehűtött izopropanollal mossuk, és 30 °C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szintelen, durva szemcséjű kristályos anyag formájában kapjuk a terméket, op.: 129 °C (bomlik), vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: víz, adszorbens: OPT1 —UP Cj2 fordított fázisú szilikagél). Elemanalízis a CqH^l^C^S.I-^O képlet alapján (molekulasúly: 262,3): számított, % talált, % c 41,3 41,2 H 5,4 5,5 N 10,7 10,4 O 30,5 30,6 s 12,2 12,1 Víz 6,9 7,1 A termék röntgen-pordiagramja azonos a 3. példa A) módszere szerint előállított termék röntgenpordiagramjával. C) módszer A metán-szulfonátból kiindulva 17,1 g (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - metán - szulfonátot 10 ”C hőmérsékleten feloldunk 40 ml víz és 20 ml vízmentes etanol elegyében. Utána az oldathoz 5 — 10 °C hőmérsékleten azonnal hozzáadunk 30 ml 0,4 mólos, vízmentes etanollal készült trietil - amin - oldatot. Az elegyet beoltjuk és félórán át 5- 10 "C hőmérsékleten keverjük, ezalatt kristályos anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. Ezután másfél óra alatt 5-ös pH-értékig körülbelül további 95 ml 0,4 mólos, vízmentes etanollal készült trietil - amin - oldatot csepegtetünk az elegyhez, majd a szuszpenziói -25 °C hőmérsékletre hütjük és 2-4 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Utána a kristályos terméket kiszűrjük, lehűtött, 96 %-os etanollal mossuk és nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: víz, adszorbens: OPTI-UP C12 fordított fázisú szilikagcl. A termék op.-ja, kristályformája és röntgen-pordiagramja azonos a 3. példa A) módszerével előállított termék megfelelő.adataival. 4. példa (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát közvetlen előállítása a monohidrát- tetrahidrofurán - hemiszolvátból 29,8 g (100 mmól) (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(IR) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvátot 45- 50 °C hőmérsékleten feloldunk 250 ml vízben. A meleg oldatot 3 g aktívszénnel 10 percig keverjük, majd az aktívszenet kiszűrjük. A szürlet és az aktívszén kimosásához használt 25 ml víz elegyéhez 45 — 50 °C hőmérsékleten gyorsan hozzáadunk 1200 ml meleg, vízmentes etanolt. A kezdetben még tiszta oldatot beoltjuk, és 2 óra alatt, fokozatosan - 25 °C hőmérsékletre hütjük. Ezután a kristályos anyagot tartalmazó szuszpenziót további 2 órán át — 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd a terméket kiszűrjük, kevés lehűtött 96 %-os etanollal mossuk, és 30 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szintelen, pelyhes kristályok formájában kapjuk a terméket, op.: 132 °C (bomlik), vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: víz, adszorbens: OPTI-UP C12 fordított fázisú szilikagél). Elemanalízis a CdH^^CUS.E^O képlet alapján (molakulasúly: 262,3): számított, % talált, % C 41,3 4M H 5,4 5,5 N 10,7 10,6 O 30,5 30,6 s 12,2 12,1 Víz 6,9 7,0 A termék röntgen-pordiagramja azonos a 3. példa A) módszerével előállított termék röntgen-pordingramjával. 5. példa A termék hőstabilitásának és a levegő nedvességtartalma megkötésének vizsgálata A hőstabilitás és a levegő nedvességtartalma megkötésének vizsgálatához egyrészt a kristályos (5R,6S)- 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2- penem - 3 - karbonsav - monohidrát (1. számú vegyület), másrészt a 3 431 980 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert, amorf (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) -1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav (2. számú vegyület) mintáit használjuk. A normálisnál magasabb hőmérsékleten megfigyelhető tárolási stabilitás meghatározása céljából a vizsgált vegyületeket zárt üvegcsövecskékbe tesszük, és a csöveket 14 napon át egy 50 °C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. 1, 3, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 E0 65 (50 35 8
