196808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (5R, 6S)-2- amino-metil- 6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-2-penem- 3-karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására
9 196 808 10 A röntgcn-pordiagramok elkészítése: A rácssíkok távolságának (d-értékek) meghatározása céljából az elhajlási képet filmre rögzítjük. A felvételt Guinier-kamerával (Enraf-Nonius FR 552) készítjük, sugárforrás: Réz-K-ct-l, hullámhossz: 1,54050 Ángström. Hitelesítő anyagként kvarcot használunk, amelynek d-értékét az a =4,913 Ángström és c= 5,405 Angstrom értékekből (PDF 5-490) számítjuk ki. A mellékelt táblázatokban a legerősebb vonalakat adjuk meg, a szabad szemmel becsült relatív intenzitási adatokkal együtt. A találmány szerinti eljárással 70 — 92 % közötti kitermelési értékeket értünk cl. I. példa (5R,6S) - 2 - Atnino - metil - 6 - [(1R)- 1 - liidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - tetrahidrofurán - liemiszolvát 500 ml tetrahidrofurán és 25 ml víz elegyében feloldunk 45,2 g (100 mmól) (5R,6S) - 2 - alliloxi - karbonil - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - alliloxi - karboniloxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - ailil - észtert, 28,0 g (180 mmól) N,N' - dimetil - barbitursavat és 5,2 g (20 mmól) trifcnil - foszfinl. Az elegybe negyedórán át argont vezetünk, majd 0 — 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,6 g (1,4 mmól) tetrakisz - (trifenil - foszfin) - palládiumot, és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, eközben az elegy fokozatosan szobahőmérsékletre melegszik. Ezután a kristályos csapadékot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és nagymértékben csökkentett nyomáson megszántjuk. Op.: 127'C (bomlik), vékonyréteg-víz, adszorbens: OPTI —UP elfordított fázisú szilikagél). Elemanalízis a CgHjjNjC^S.HjO. C4H80 képlet alapján: (molekulasúly: 298,3): számítolt, % talált, % c 44,3 44,1 H 6,1 6,1 N 9,4 9,4 O 29,5 29,6 s 10,7 10,3 Tetrahidrofurán 12,1 12.3 Víz 6,8 6,7 A termék röntgen-pordiagramjaban a 2,9 Ángstrom fölötti d-értéket mutató 2I legerősebb vonal az alábbi rácssik-lávolságértékeknek felel men, megadjuk a relatív intenzitási adatokat is: d-érték (Ángström) relatív intenzitás 10,2 nagyon erős 9,6 nagyon erős 6,1 közepes 5,76 nagyon erős 5,11 közepes 4,82 erős d-érték (Ángstiöm) relatív intenzitás 4,78 i erős 4,64 erős 4,41 nagyon gyenge 4,07 közepes 3,98 erős 3,82 nagyon erős 3,72 erős 3,58 nagyon erős 3,29 nagyon erős 3,13 közepes 3.07 nagyon gyenge 3,03 gyenge 2,98 közepes 2,96 nagyon gyenge 2,94 gyenge 2. példa (5R,6S) - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi- etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - metánszulfonát 22,3 g (75 mmól) (5R.6S) - amino - metil - 6 - [(1R) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszoivátot 5- 10 °C hőmérsékleten 20 ml víz és 60 ml vízmentes etanol elegyében szuszpendálunk, majd lassan hozzáadjuk 5 ml (77 mmól) metán-szulfonsav 10 ml vízzel készült oldatát, ennek hatására az oldatlan részek beoldódnak. A kismértékben zavaros oldatot megszűrjük, a szűrlethez hozzáadunk 150 ml vízmentes elállóit, és az elegyet 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, eközben a kristályosodás megindul. A kristályosodás teljessé tétele érdekében az elegyet több órán át- 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a terméket kiszűrjük. lehűtött vízmentes etanollal mossuk, és nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon pelyhes, fehér színű kristályos anyagot kapunk, op.: 129— 131 °C (bomlik). Elemanalízis a CqH^NjO.tS.CH.tOsS képlet alapján (molekulasúly: 340,4): számított, % talált, % C 35,29 35,3 H 4,74 4,8 N 8,23 8,4 O 32,91 33,2 s 18,84 18,3 A termék röntgen-pordiagramjában a 3,0 Ángström fölötti d-értéket mutató 32 legerősebb vonal az alábbi rácssík-távolság-értékeknek felel meg, megadjuk a relatív intenzitási adatokat is: d-érték (Ángström) relatív intenzitás 15.0 nagyon erős 13.1 gyenge 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
