196808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (5R, 6S)-2- amino-metil- 6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-2-penem- 3-karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására
7 196 808 8 alkanol elegyében egy szulfonsavval kezelünk, ezután az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol fölöslegének hozzáadása útján túltelített oldatot állítunk elő, majd a terméket kikristályosítjuk, és végül a kristályos terméket elkülönüljük és megszárítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (5R, 6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(! R)- I - hidroxi - etil] - 2 - pcnem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvátok új vegyületek. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű, ahol R' jelentése adott esetben helyettesített allil csoport, vegyülctct egy vízoldható, rövidszénláncú alifás vagy 5-6-lagú cikloalifás étert tartalmazó elegyben, egy alkalmas palládium(0)-katalizátor és adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében valamely, az allilcsoport átvételére alkalmas reagenssel reagáltatunk. Az adott esetben helyettesített allilcsoport lehet például metallilcsoport vagy cinnamilcsoport, és különösen allilcsoport. A vízben oldható 5-6-tagú cikloalifás éter lehet például a tctrahidrofurán. Az allilcsoport átvételére alkalmas reagensek például azok a gyűrűs ß - dikarbonil - vegyületek, amelyek pKa értéke 5 vagy ennél kisebb, ilyenek például a dimedon (1,1 - dimetil - ciklohexán - 3,5 - dión), a Mcldrum-sav (2,2 - dimetil - 1,3 - dioxán - 4,5 - dión), valamint a barbitursav és ennek az egyik vagy mindkét nitrogénatomon helyettesített származékai, mint például a barbitursav és az N,N' - dimetil - barbitursav. Az allilcsoport átvételére alkalmas, előnyös reagensek a dimedon és az N,N' - dimetil - barbitursav. Alkalmas palládium(O) - katalizátorok például a bisz - (dibenzilidénacetonáto) - palládium és a tetrakisz - (trifenil - foszfin) - palládium. A reakciót valamely, körülbelül 2-15 térfogatszázalék, és különösen körülbelül 3-8 térfogatszázalék vizet tartalmazó, fent említett éterben, mint oldószerben, szobahőmérsékleten, például körülbelül 0 °C és körülbelül 30 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót a palládium(O) - katalizátor 1-5 mólszázaléknyi, és különösen 1-3 mólszázaléknyi mennyisége jelenlétében, és előnyösen 10-50 mólszázaléknyi, és különösen 15-30 mólszázaléknyi mennyiségű trifenil-foszfin jelenlétében, az allilcsoport átvételére alkalmas reagens 1,5-3 mól-egyenérléknyi, és különösen 1,8-2,4 mól-cgyenértéknyí menynyiségével hajtjuk végre, szükség cselén semleges gáz, például nitrogén- vagy argon atmoszférában. Meglepő módon azt találtuk, hogy a reakció terméke, az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R) -1 - hidroxi- etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav — az alkalmazott vízoldható étertől függetlenül — kristályos monohidrát - éter - szolvát formájában válik ki a rcakcióelegyből; például, ha az oldószer éterszerü összetevőjeként tetrahidrofuránt használunk, akkor a jól szűrhető, kristályos monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvát formájában. A szolvátokat kvantitatív hozammal és analitikáikig tiszta formában kapjuk. A monohidrát- éter - szolvátok, és különösen a monohidrát - letrahidrofurán - hemiszolvát nagyfokú tisztasága miatt a kapott vegyületet nem szükséges tovább tisztítanunk, és így e köztitermékeket közvetlenül felhasználhatjuk a jelen találmány szerinti eljárásban az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem- 3 - karbonsav - metán - szulfonát és az (5R.6S) - 2- amino - metil - 6 - [(IR) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem- 3 - karbonsav - monohidrát előállítására. így, ha a monohidrái - tertahidrofurán - hemíszolvátból indulunk ki, akkor igen jó hozammal és nagyon tiszta formában kaphatjuk az. (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav- monohidrátot (gyógyszerformák előállításához csak kisszámú és problémát nem jelentő tisztítási lépés, mint például aktívszénncl való kezelés és sterilre szűrés szükséges). | Az eljárás során az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 5 - [(! R) - 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - tctrahidrofurán - hemiszolvát amorf és kristályos formáját a rönlgen-pordiagram (Guinier-kamera, sugárforrás: Réz-K^j) alábbi, 2,9 Angstrom fölötti rácstávolság-értékeivel (d-érték) és a megadott relatív intenzitási adatokkal jellemezhetjük: d-érték (Angstrom) relatív intenzitás 10,2 nagyon erős 9,6 nagyon erős 6,1 közepes 5,76 nagyon erős 5,11 közepes 4,82 erős 4.78 erős 4,64 erős 4,41 nagyon gyenge 4,07 közepes 3,98 erős 3,82 nagyon erős 3,72 erős 3,58 nagyon erős 3,29 nagyon erős 3,13 közepes 3,07 nagyon gyenge 3,03 gyenge 2.98 közepes 2.96 nagyon gyenge 2,94 gyenge Az (I) általános képletű vegyületek például a 3 431 980 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismerlek vagy az ott leírt eljárásokkal analóg módszerekkel előállíthatok. A találmány tárgya tehát eljárás az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem- 3 - karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására, amely abban áll, hogy egy (5R,6S) - 2 - amino- metil - 5 - [(ÍR) - I - hidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvát oldatát a fent megadott valamelyik módon, például egy szulfonáton, mint köztiterméken keresztül a szabad penemszármazék túltelített oldatává alakítjuk, majd a terméket kikristályosítjuk. A találmány szerinti kristályos penem-származékot az emberi és állati szervezet kezelésére, és különösen baktériumellenes hatású antibiotikumként használhatjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
