196808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (5R, 6S)-2- amino-metil- 6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-2-penem- 3-karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására
5 196 808 6 elegyével készült oldatával végezzük, mégpedig szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten, például a körülbelül 0 °C és körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a szerves nitrogén-bázis, különösen a trietil-amin ekvimoláris mennyiségéi, mégpedig ugyanezzel az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolal készült oldata formájában, ahol a reagensek beadagolása után a teljes elegyben a víz és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol aránya a túltelílettségi állapot elérése érdekében 1 : 3 és I : 10 között, és előnyösen I : 3 és I : 5 között kell, hogy legyen. Ezután a túltelített oldatot lassan 0 °C és körülbelül — 30 TC közötti, és különösen körülbelül -25°C hőmérsékletre hütjük. A kristályképződés magától is elkezdődhet, vagy pedig például a fent elírt módon, beoltással is kiválthatjuk. A szerves nitrogén-bázis hozzáadása előtt ez eljárásba előnyösen beiktathatunk egy vagy több tisztítási műveletet. így például a szulfonát oldatát aktívszénnel kezelhetjük és/vagy megszűrhetjük, például különösen sterilre szűrhetjük. További tisztítás céljából a köztitermékként kialakított szulfonátot elkülöníthetjük a reakcióelegyböl. Meglepő módon azt találtuk, hogy a szulfonátot kristályos formában különíthetjük cl oly módon, hogy a szulfonát vízzel vagy a víz és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol elcgyével készült oldatához körülbelül 0 °C és körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol olyan fölöslegét adjuk hozzá, amelynek beadagolása révén az elegyben a víz és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol térfogatának aránya körülbelül I : 3 és I : 10 között, és előnyösen körülbelül 1 : 5 és körülbelül 1 : 8 között lesz. Ekkor a szulfonát nagy tisztaságú, kristályos formában válik ki, és így a szennyezéseket az anyalúggal könnyen eltávolíthatjuk. A kristályos szulfonátot valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel elkülönítjük, majd szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C és körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten kevés vízben vagy víz és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol elegyének kis mennyiségében feloldjuk, és ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a szerves nitrogén-bázis ekvimoláris mennyiségének ugyanazzal az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol térfogatarányának a lúllclítettségi állapot elérése céljából 1 : 3 és I : 10 között kell lennie. Ezután a túltelített oldatot lassan 0 °C és körülbelül - 30 °C közötti, és különösen körülbelül — 25°C hőmérsékletre hűtjük. A kristályképződés magától is elkezdődhet, vagy pedig - például a fent leirt módon, beoltással is kiválthatjuk. Az így kapott új kristályos vcgyülclck, és különösen az (5R,6S) - 2 - amino - mctil - 6 - [(1R) - I - hidroxi- etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát elkülönitésére alkalmazhatunk bármely önmagában ismert, a szilárd-folyadék kétfázisú rendszerek elkülönítésére rendelkezésünkre álló módszert, így például szűrést, nyomás alatti szűrést („nuccsolást"), ccntrifiigálást vagy dekantálást (a felülúszó oldat leönlését). A terméken maradó anyalúgban lévő szennyezések eltávolítása céljából a terméket a kristályosításhoz használt, 1-4 szénatomot tartalmazó, és kevés (körülbelül 2-10 %) vizet is tartalmazó alkanollal kimoshatjuk. A terméket szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 15 °C és körülbelül 40 °C közötti, előnyösen körülbelül 20 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten (szobahőmérsékleten), megközelítőleg súlyálíandóságig szárítjuk. A száradás meggyorsítása érdekében elvégezhetjük ezt a műveletet csökkentett nyomáson is, például vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson (körülbelül 650 Pa és körülbelül 3300 Pa közötti nyomáson) vagy nagymértékben csökkentett nyomáson (körülbelül 5 Pa és körülbelül 100 Pa közötti nyomáson). Az eljárás során az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6- [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav- metán - szulfonát amorf vagy kristályos formában egyaránt keletkezhet. A metán-szulfonát kristályos formáját a rönlgen-pordiagram (Guinier-kamera, sugárforrás: Rcz-Ka|) alábbi, 3,0 Angstrom fölötti rácstávolság-érlékeivel (d-érték) és a megadott relatív intenzitási adatokkal jellemezhetjük: d-érlék (Angstrom) relatív intenzitás 15,0 nagyon erős 13,1 gyenge 10,7 közepes 9,2 nagyon erős 8,8 nagyon gyenge . 7,5 gyenge 6,7 gyenge 6,5 közepes 5,86 nagyon gyenge 5,32 gyenge 4,97 gyenge 4,86 közepes 4,77 közepes 4,61 erős 4,57 gyenge 4,41 közepes 4,18 gyenge 4,09 gyenge 4,01 nagyon gyenge 3.94 erős 3,69 erős 3,61 közepes 3,58 közepes 3,52 gyenge 3,43 közepes 3,40 gyenge 3,31 erős 3,24 közepes 3,18 nagyon gyenge 3,12 nagyon gyenge 3,06 közepes 3,02 közepes Az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) -1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - szulfonátok előállítására szolgáló eljárás abban áll, hogy egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - ((IR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvátot vízben vagy víz és egy 1-4 szénatomot tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
