196808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (5R, 6S)-2- amino-metil- 6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-2-penem- 3-karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására
3 196 80S 4 Meglepő módon azt találtuk, hogy e kristályos inonohidriítot oly módon állíthatjuk elő, hogy elkészítjük egy (5R,6S) - 2 - amino - mctil - 6 - [(I II) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvátnak egy vizes, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanollal túltelített oldatát, vagy pedig egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - l - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrái - éter - szolvátol vízben vagy víz és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol elegyében egy szulfonsavval kezelünk, majd a kapott szulfonát-só oldatát - adott esetben a szulfonátnak a reakcióelegyből való elkülönítése, majd vízben vagy víz és egy 4-4 szénatomot tartalmazó alkanol elegyében való újraoldása után — egy szerves nitrogén-bázis molárisán azonos mennyiségének és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholnak a hozzáadása útján a szabad penemszármazék túltelített oldatává alakítjuk, és a bármelyik módszerrel előállított túltelített oldatot 0 °C ( — 30 °C) közötti hőmérsékletre hütjük, majd a kristályos terméket elkülönítjük és megszárítjuk. A következőkben a „rövidszcnláncú" megjelölést abban az értelemben használjuk, hogy az „1-4 szénatomos” csoportokra vonatkozik. Egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát- éter szolváton különösen egy vízben oldható, 5- vagy 6-tagú cikloalifás éterrel alkotott, megfelelő éter-szolvátot értünk. Ilyen éter például a tetrahidrofurán. Kiindulási anyagként előnyösen az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav monohidrát - tetrahidrofurán - hemiszolvátját használjuk. Egy (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát- éter - szolvátnak egy vizes, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanollal készült oldata lehet például egy vízből és n-propanolból vagy vízből és izopropanolból álló oldószereleggyel készült oldat. Alkoholként előnyösen izopropanolt vagy különösen etanolt használunk. Egy ilyen, víztartalmú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol körülbelül 5 — 30 lérfogatszázalék, előnyösen 9 — 20 térfogatszázalék vizet tartalmaz. Egy, az első eljárásváltozat szerinti túltelített oldatot úgy állíthatunk elő, hogy az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R)- 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter - szolvát bármely formáját, például amorf vagy kristályos formáját szobahőmérsékleten vagy előnyösen ennél magasabb hőmérsékleten, például legfeljebb az alkalmazott oldószer forrpontján, előnyösen azonban legfeljebb 50 °C hőmérsékleten — az adott esetben kristályosodási gócként szolgáló részecskék teljes feloldása vagy ez utólagos eltávolításában mellett — vízben feloldjuk és így telített oldatot készítünk, majd az így kapott tiszta oldatot a túltelítettségállapotába hozzuk. E célból a telített oldathoz, amelynek hőmérséklete körülbelül 20 °C és körülbelül 50 “C között, előnyösen körülbel 40 ”C és 50 °C között van, valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol fölöslegét, és különösen a felhasznált víz mennyiségére számított '4 — 10-szcres mennyiségét adjuk hozzá, majd az clegyel lassan, például 0 "C és — 30 "C közötti, előnyösen körülbelül -25°C hőmérsékletre hűtjük. A kristályképződés magától is elindulhat, például az edényzet falán vagy a keverőn, de kiválthatjuk beoltással is, vagyis oly módon, hogy oltókristályokat teszünk az clcgybc. Amennyiben nem állnak rendelkezésünkre oltókristályok, akkor ezeket a szokásos módon, célszerűen az oldat egy kis részletében, például erélyes rázogatással, üvegpor bevitelével vagy az edény falának kapargatásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás első változatának egyik előnyös kivitelezési módjában a túltelített oldatot oltókristályokkal beoltjuk. A telített oldat előállítása előtt beiktathatunk egy vagy több tisztítási műveletet, például aktívszenes kezelést és/vagy szűrést, például különösen sterilre szűrést. A találmány szerinti eljárás másik változatában az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R) - 1 - hidroxi -etil]- 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrát - éter szolvátból egy szulfonátot (szulfonsavas sót) állítuk elő, — melyet adott esetben elkülöníthetünk — és a következő lépésben ezt a sót alakítjuk át a találmány szerinti monohidráttá. A fent leírt első eljárásváltozattal szemben a „szulfonát-módszernek” az a nagy előnye, hogy az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR)- 1 - hidroxi -etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - szulfonál nagyon jól oldódik vízben, és így az oldó-, szerként használt vízből lényegesen kevesebb is eler gendő. Ezáltal az eljárás gazdaságossága kedvezőbb (kisebb folyadék-térfogatok, kisebb méretű reakcióedények szükségesek, és a végtermék kikristályosításához szükséges lehűtés energiaköltsége kisebb), és emellett az eljárás hozama is nagyobb, ugyanis a kisebb oldószcrlérfogat miatt kisebbek az anyalúgban maradó termék révén előálló veszteségek. Ezenkívül lehetőség nyílik arra is, hogy a köztitermékként előállított szulfonátot elkülönítsük, és így — előnyös módon — egy további tisztítási lépést iktassunk be az eljárásba. így az eljárás ipari méretekben is kivitelezhető. Szulfonsavon valamely, 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonsavat, például metán-szulfonsavat értünk. Szulfonsavként előnyösen metán-szulfonsavat használunk. A szerves nitrogén-bázis valamely, adott esetben hidroxicsoportlal helyettesített, rövidszénláncú alifás primer, szekunder vagy tercier amin, például valamely, adott esetben bidroxilcsoporttal helyettesített mono-, di- vagy tri-( 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil)amin, mint például trietil-amin, diizopropil - amin, etanol-amin, dietanol-amin vagy trietanoi-amin. Nitrogén-bázisként előnyösen valamely, fent említett rövidszénláncú alifás amint, például trietil-amint használunk. A második eljárásváltozat egyik előnyös kivitelezési módja szerint először az (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 -1( 1R) - 1 - hidroxi -etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav - monohidrái - éter - szolvátot kis mennyiségű vízben vagy egy vízből és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolból, például valamely fent említett alkanolból, és különösen etanolból vagy izopropanolból, és különösen etanolból vagy izopropanolból álló oldószerelegy kis mennyiségében szuszpendáljuk. Ebben a műveletben nem szükséges oldatot készítetnünk, ugyanis a következő művelet, a szulfonát képzése során az oldallal! részek beoldódnak. A reakciót előnyösen a szulfonsav ekvimoláris (molárisán azonos) mennyiségének vízzel vagy víz és az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanol körülbelül 25— 75 térfogat % vizet tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
