196808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (5R, 6S)-2- amino-metil- 6-[(1R)-1-hidroxi-etil]-2-penem- 3-karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására
1 196 808 2 A találmány tárgya eljárás az (5R, 6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(IR) - I - hidroxi - etil] - 2 - pencm - 3 - karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására. A 3 431 980. számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti a baktérium-ellenes szerként használható (5R, 6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(ÍR) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav előállítását. E vegyüld baktériumellenes hatás-spektruma rendkívül széles, és magába foglalja az ismert, Gram-pozilív és Gram-ncgativ kórozókat, beleértve az úgynevezett probléma-baktériumokat is, például a Methicillinre rezisztens Staphylococcusokat és a Pseudomonas aeruginosa-t, és így e vegyiddel széles spektrumú, parcntcrálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható antibiotikumként lehet használni. Az említett Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárás során e vegyülelet amorf formában állítják elő. Az amorf vegyületeknek vannak bizonyos hátrányos tulajdonságaik, amelyek miatt úgy tűnik, hogy c vcgyiiletck egyes célokra, és különösen az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására kevéssé vagy egyáltalán nem alkalmasak. Az egyik ilyen hátrányt az amorf anyagoknak a kristályos anyagokhoz viszonyított nagy felülete jelenti, és ez a tulajdonságuk — a szilárd anyag molekuláinak szabálytalan, termodinamikailag kedvezőtlen elrendeződésével együtt — felelős azért, hogy. az amorf anyagok lényegesen érzékenyebbek a külső behatásokra, például a levegő oxigénjére, a fényre és a magas hőmérsékletre. Ezenkívül az amorf anyagok a kristályos anyagoknál sokkal nagyobb mértékben hajlamosak az oldószereket zárványok formájában megkötni, és az ilyen szennyezéseket — például a szárítás során — rendkívül nehezen adják le. Az ilyen jellegű szennyezéseket, és különösen a szervezetre nézve káros oldószereket, mint például acetonitrilt vagy klórozott szénhidrogéneket tartalmazó készítmények, különösen parenterális adagolás esetében nem alkalmasak a gyógyászati felhasználásra. Az amorf termékek egy további hátránya abban rejlik, hogy ezek a kristályos termékekhez képest sokkal nagyobb mértékben kötik meg a levegő nedvességtartalmát. Az ilyen termékek növekvő víztartalma egyrészt megnehezíti az állandó hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmények előállítását, másrészt a termékek önthelőségérc (a részecskék gördülékenységére) is károsan hatnak. Az amorf termékek ömlesztési térfogata viszonylag nagy, ezért az ilyen anyagok tárolásához és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához adott esetben nagyobb edényeket kell használni. Ebben az összefüggésben meg kell említenünk azt is, hogy az amorf termékek gyakran nem kielégítő módon oldódnak (gyakran összecsomósodnak és összelapadnak, és ez csökkenti az oldódás sebességét)Az amorf termékek említett hátrányai, és különösen csekély tárolási stabilitásuk miatt kívánatosnak látszik, hogy valamely olyan, az amorftól eltérő szilárd formál találjunk, amely rendelkezik a gyógyszerhatóanyagoktól megkívánt tulajdonságokkal, például különösen a jó tárolási stabilitással. Azt találtuk, hogy az (5R,6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(IR) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav kristályos monohidrálja kitünően megfelel a gyógyszer-halóanyagokkal szemben támasztott követelményeknek, különösen a tárolási stabilitás és a könnyű feldolgozhatóság tekintetében. A kristályos termék mólonként 1 mól vizet tartalmaz, tehát egy jól meghatározott monohidrátról van szó. A „kristályos” jelzőn azt értjük, hogy a termék lényegében nem tartalmaz amorf részeket. A találmány tárgya eljárás az (5R.6S) - 2 - amino - metil - 6 - [(1R) - I - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására, amely terméket a röntgen-pordiagram (Guinier-kamera, sugárforrás: Réz-Ka|) alábbi, 2,8 Ä fölötti rácstávolságértékeivcl (d-érték) és a megadott relatív intenzitási adatokkal jellemezhetünk: d-érték (Angstrom) relatív intenzitás 8,3 közepes 6,6 nagyon erős 5,46 erős 4,97 erős 4,75 nagyon erős 4,54 erős 4,I9 közepes 4,12 gyenge 3,85 nagyon erős 3,79 erős 3,67 gyenge 3,58 erős 3,40 erős 3,33 nagyon gyenge 3,28 gyenge 3,27 közepes 3,24 közepes 3,17 nagyon erős 3,13 nagyon gyenge 2,99 nagyon erős 2,98 közepes 2,93 nagyon erős 2,88 gyenge A termék kristályossági foka igen jó, a termék jól szűrhető, fénynek, hőnek (40 °C) és a levegő oxigénjének hosszabb ideig kitéve is nagyon stabil, és a normálishoz közeli környezeti körülmények között nem hajlamos arra, hogy a levegőből nagyobb mennyiségű vizet megkössön. így a tárolási stabilitást jónak tekinthetjük. A korábban ismert amorf 2 - amino - metil- 6 - [(ÍR) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3 - karbonsavhoz'képcst a jelen találmány szerinti eljárással előállított termék tisztasági foka nagyobb, és ezenkívül az oldószerek maradványainak eltávolítása céljából nem szükséges fagyasztva szárítani, hanem a további feldolgozáshoz elegendő a terméket a szokásos módon, csökkentett nyomáson megszárítani. A termék jól önthető, gépi úton könnyen letölthető, és tetszés szerinti mennyiségei minden nehézség nélkül jó tárolási stabilitást mutató, parenterálisan adagolható gyógyszerkészítményekké alakíthatók. így a találmány tárgya eljárás az (5R,6S) - 2 - amino- metil - 6 - [(1R) - 1 - hidroxi - etil] - 2 - penem - 3- karbonsav kristályos monohidrátjának előállítására. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
