196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
17 196 807 18 12. példa Allil-6-bróm-6-[R és S-l-hidroxi-2-oxo-2-(4)-propcniloxi-fenil-etil]penicillanát előállítása A 2. példa szerinti módszert használjuk, azzal az eltéréssel, hogy 3:2 arányú hexán:éter eleggyel eluálunk, 5,83 g allil-6,6-dibróm-penicillanátot (0,015 mól), 4,48 ml 3,1 M éteres oldat metil-magnéziumbromidot (0,015 mól) és 2,78 g frissen desztillált [4-(propeniloxi)-feniI]-glioxált (0,015 mól) 7,78 g eredetileg kroihatografálás nélkül elkülönített dm szerinti izomerek elegyét nyerjük; ‘H-nmr 1,46 és 1,52 (2s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,75 (dd, 3H), 4,45 és 4,61 (2s, 1H), 4,73 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,3-5,8 (m, 1H), 5,60 és 5,90 (2s, IFI), 6,0 (in, Hl), 6,51 (m, 111), 7,15 (ni, 211), 8,1 (m, 211). Kromatografálással az elegyet az R- és az S-epimerre választottuk szét, amelyekben a 6-os szénatom sztereokémiája tisztázatlan. S-epimer (alacsonyabb polaritás), 1,01 g; tlc Rf 0,32 (1:1 hexán:éter); R-epimer (magasabb polaritás), 1,13 g; tlc Rf0,28 (1:1 hexán:éter). 13. példa Allil-6-bróm-6-[R 2-(3-tienilj-2-oxo-l■hidroxi-etil\pen icillandt előállítása Nitrogén alatt 100 ml száraz toluolban 9,10 g allil-6,6-dibróm-penicillanátot (0,0228 mól) oldunk és —78 °C-ra híítjük. 15 percen át fecskendővel hozzáadunk 3,1 Mos éteres metil-magnézium-bromid oldatból 7,35 ml-t (0,0228 mól), majd ezt 12 perc múlva 10 percen át 15 ml toluolban oldott 3,20 g frissen desztillált (3-tienil)-glioxált (0,0228 mól), miközben a hőmérsékletet aceton-szárazjég fürdővel tartjuk. 45 percnyi -78 °C-on való tartás után az elegyet 200 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük és 3X150 ml éterrel kivonatolunk. Az egyesített szerves fázisokat 2X100 ml vízzel és 200 ml sólével mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 11,5 g olajat kapunk. A kívánt R-epimert (a 6-os szénatomos sztereokémiája tisztázatlan) tlc-vel követett szilikagéles kromatográfiával különítjük el, 1:1 arányú hexán :éter eleggyel eluálva. A termék 6 g; tlc Rf0,3 (3:2 éter:hexán). 14. példa Allil-6-bróm-6-[2-( l-metil-2-pirrolil)-2-oxo-l-hidroxietil]-penicillanát előállítása 5,90 g allil-6,6-dibróm-penicillanátot (0,015 mól) és 2,03 g (l-metil-2-pirrolil)-glioxált (0,015 mól) reagáltatunk az előző példában leírtak szerint és a cím szerinti vegyületet nyerjük. —78 °C-on 1 órán át való reagáltatás után, 10 ml THF-ben oldott 1,26 il ecetsavat (0,023 mól) adunk az elegyhez és szob: hő fokra melegítjük, egyenlő térfogatú vízzel és úgy?.íannyi toluollal hígítjuk, a pH-t híg nátrium-hidroxi; oldattal 8,5-re állítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és friss toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 1X40 ml sólével mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet nyerjük az R- és S-oldallánc epimerek elegyeként, ahol a 6-os szénatom sztereokémiája tisztázatlan; tlc Rf 0,8 (11:1 metilén-klorid:etil-acetát). A termék teljes mennyiségét a későbbiek során az 55. példában közvetlenül használjuk fel. 15. példa A llil-6-bróm-6-\2-( l-benzil-2-pinolil)-2-oxo-I- hidroxi-etil]-penicillanát előállítása A 14. példa módszere szerint 12,8 g allil-6,6-di bróm-penicillanátot (0,0321 mól) és 6,84 g (1-benzil 2-pirroli!)-glioxált (0,0321 mól) és 6,84 g (l-benzil-2 pirrolil) glioxált (0,0321 mól) reagáltatva a cím sze rinti vegyidet keletkezik. Ezt 400 ml toluolban old va különítjük el, amit egy következő lépésben (56 példa) közvetlenül használunk fel. Tlc Rf 0,85 (9:1 toluol-etil-acetát). 16. példa Allil-6-bróm-6-[2-(2-metoxi-fenil}-l-hidroxi- 2-oxo-etil]-penicillanát előállítása A 13. példában leírt módszerrel 12,2 g allil-6,6- dibróm-penicillanátból (0,031 mól) és 5,00 g (2- metoxi-fenil)-glioxálból-kromatografálás nélkül — az izomerek clegyébö! álló olaj alakú, 15,3 gcím szerinti vegyületet nyerjük; tlc Rf 0,16 (3:2 hexán :etil-acetát). 17. példa Allil-6-bróm-6-( l-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxo-butil)penicillanát előállítása Az 1. példa módszere szerint 15,96 g allil-6,6- dibróm-penicillanátot (0,04 mól) és 4,57 g (tercbutil)-glioxált (0,04 mól) reagáltatva képezzük a cím szerinti vegyületet. A -78 °C-on eltöltött 30 perc múlva a reakciót 4,56 ml ecetsav (0,08 mól) gyors hozzáadásával állítjuk le, 0 °C-ra melegítünk, ugyanazon térfogatú toluollal és vízzel hígítjuk a reakcióelegyet. a pH-t 7,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, 1X200 ml vízzel és 1X200 ml sólével mossuk, szárítjuk. Az oldallánc epimerek elegyét tartalmazó oldatát kapjuk cím szerinti vegyületnek, amely a következő 58. példa szerint közvetlenül használunk fel; tlc Rf 0,35 és 0,65 (9:1 toluol:etil-acetát), Rf 0,65 és 0,95 (9:1 emtilén-klorid:etil-acetát). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
