196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
196 807 16 0,7 (1:1 etil-acetát:hexán); 1 H-nmr 1,45 és 1,46 (2s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,44 és 4,52 (2s, 1H),4,45 (b, 1H), 4.5— 4,7 (m, 2H), 5,24-5,50 (m, 2H), 5,6 és 5,84 (2s, 1H), 5.90 (m, 111), 7,18 (m, 1H), 7,80 (m, 1H). 7,9 (m, 1H); ir (CÍICI3) cm'1 3500 (b), 2995 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1670 (s), 1610 (w), 1410 (m), 1360 (m), 1275 (s), 1050 (m). Ezt az előállítási eljárást megismételtük 6,0 g (0,042 mól) (2-tieni!)-glioxált és 16 g 0,04 mól allil-6.6- dibróm-penicillanátot használva. 16 g nyers cím szerinti terméket nyerünk, amelyet most gondosabban kromatografálunk, az eluáláshoz 3:2 arányú éter;hexán elegyet használva. A két 6-os szénatomon tisztázatlan sztereokémiájú R- és S-epimert kapunk a következők szerint-. S-epimer (kevésbé poláros), 1,3 g; tlc Rf 0,6 (3:2 éter:hexán), 0,7 (1:1 eti!-acetát:hexán). Epinierek elegye, 1,5 g. R-epimer (polárosabb), 1,8 g; tlc 0,5 (3:2 éter: hexán), 0,7 (1:1 etil-acetát:hexán). 15 7. példa Allil-6-bróm-6-[l-hidroxi-2-oxo-2-( l-naftil)-etil\penicillanát előállítása A 2. példában leírtak szerint 4,25 g (1-naftil)glioxált (0,023 mól) és 9,21 g allil-6,6-dibróm-penicillanátot (0,023 mól) a cím szerinti vegyidet nyers formájává alakítunk; ezt száraz hab formájában kapjuk. A habot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú éter-hexán elegyet alkalmazva. 5,38 g tisztított terméket kapunk; tlc Rf 0,3 (1:1 hexánréter); 1 H-nmr 1,33, 1,41 és 1,51 (3s, 6H), 4,40 és 4,49 (2s, 1H), 4,65 (m, 3H), 5,55 (m, 2H), 5,46 és 5,85 (2s, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,40-8,78 (m, 7H). 8. példa A llil-6-hwm-6-\R-2-f 1 -(etoxi j-etaxi)-1 -h idmxi-3- (fenil)-prop-2-enil\-pe>iici!lanát előállítása 4.25 g allil-6,6'dibróm-penicillanátot (0 0106 mól) nitrogén alatt kevertetéssel 100 ml toluolban oldunk, majd -78 °C-ra hűtünk. 34,1 ml 3,1 M éteres metilmagnézium-bromidot (0,106 mól) adunk hozzá, mint az 1. példában. 10 ml toluolban oldott 2,13 g 2-[l(etoxi)-etoxi]-3-fenil-propenalt adunk hozzá cseppenként és —78 °C-on másfél óráig kevertetünk. Az elegyet fölöslegben levő ammónium-klorid oldathoz adjuk, 200 ml éterrel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2X100 ml friss éterrel kivonatoljuk. A három szerves fázist egyesítjük, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárolva 5,95 g olajként kapjuk a cím szerinti terméket; tlc Rf.ek 0,32 és 0,38 (1:1 éter:hexán). A termék lényegileg az R oldallánc diasztereoizomer, R és S-epímerekkel az l-(etoxi)etoxi oldalláncban és tisztázatlan sztereokémiájú 6-os szénatommal. A llil-6-bróm-6-[R-2-( 1-etoxij-etoxi-l -hidroxi-3- (2-tienil)-prop-2-enil]-penicülanát előállítása Az előző példa szerinti módszerrel 2,06 g allil-6,6-dibróm-penicillanátból (0,0052 mól) és 1,17 g 2-[l-etoxi]-3-(2-tienil)-propenálból állítjuk elő olajként a cím szerinti vegyület 3,1 g-ját, ami lényegében teljes egészében az R oldallánc sztereoizomerből (izomerekből) áll, amelyek 6-os szénatomjának tisztázatlan a sztereokémiája; tlc Rf 0,28 (1:1 éter:hexán); 1 i 1-nmr 1,22 (m, 311), 1,47 (s, 311), 1,60 (d, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,74 (m, 3H), 5,44 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,45 (ABq, 1H), 7,17 (m, 3H). 9. példa 10. példa Allil-6-bróm-6-[l-hidroxi-2-oxo-2-(4-dimetil-aminofenilj-etil)-penicillanát előállítása A lentebbí 22. készítménynél leírtaknak megfelelően előállított 3,5 g (4-dimctil-amino-fenil)glioxált (0,018 mól) 150 ml benzolban oldunk és az oldatot 18 órán át (a víz eltávolítására Dean-Stark csapdát használva) visszafolyó hűtővel forraljuk. Szárazra pároljuk, felvesszük 50 ml száraz THF-ben, najd molckulaszitakon szárítjuk, és leszűrve 0,18 mól (4-dimetil-amino-fenil)-glioxált kapunk 50 ml THF- ben. Ezt a 2. példában leírt módszerrel 7,82 g allil-6,6-dibróm-penicillanáttal (0,019 mól) és metilmagnézium-bromiddal reagáltatva, majd kromatografálva a cím szerinti vegyület 2,15 g-ját kapjuk olajként, mint a diasztereoizomerek elegyét (az oldalláncban R és S, 6-os szén sztereokémiája tisztázatlan;1 H-nmr 1,42 és 1,50 (2s, 311), 1,63 (s. 311), 3,11 (s,6H),4,05 (in, 111), 4,40 és 4,60 (2s, III), 4,72 (m, 2H), 5,50 (m, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,95 (m, 2H). 11. példa Allil-6-bróm-6-{l-hidroxi-2-oxo-2-(4-fluor-fenil)etil]-penicillanát (toluolos oldatj előállítása 13,0 g allil-6,6-dibróm-penicillanátot (0,0326 mól), 12,34 ml 2,9 M-os éterben oldott metíl-magnézium-bromidot (0,0358 mól) és 4,95 g (4-fluor-fenil)glioxált (0,0326 mól) az 1. példában leírtak szerint THF-ben reagáltatunk. A reakciót 4 ml THF-ben oldott ecetsav hozzáadásával állítjuk le, szobahőfokra melegítjük, a THF-et lepároljuk, 300 ml toluollal hígítunk, 200 ml vízzel mossuk, 200 ml friss vízzel rétegezzük és a pH-t híg nátrium-hidroxiddal 8-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1X200 ml sóiével mossuk, szárítjuk és a cíni szerinti vegyület oldatát kapjuk, ami a diasztereoizomerek elegye és a kővetkező lépésben közvetlenül felhasználásra kerül; tlc Rf 0,4 (9:1 toluob.éter). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
