196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
5 196 807 6 olyan 1-alfa-oxid (S-^0) és 1-béta-oxid (S 0) elegyének előállítására, ahol n = 1, megfelelő (II) képlctű (n = 0) szulfidokat oxidálunk lényegileg egy mólegyenértéksúlynyi persavval, alkalmasan m-klórperbenzoesavval, egy iners oldószerben, mint például metilén-klorid vagy etil-acetát, 0-50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. A nyert elegyből a termékeket szokványos módszerekkel különítjük el, mint kivonatolás, bepárlás, kristályosítás és kromatográfia, beleértve az l-alfa- és 1-bétaoxidok kromatográfiás elválasztását ebben a fázisban, vagy kívánság szerint a szintézis-sor későbbi fázisában. A (II) 'képletű olyan 1,1-dioxid (szulfon) előállítására, amelyben n = 2, a szulfidot legalább két egyenértéksúlynyi persavval oxidáljuk, egyébként a fentebb leírt körülmények között és a szulfoxidokra fentebb leírt elkülönítési feltételeket alkalmazva. Amennyiben a kívánt végtermék az X helyettesítőt OCOR2 alakban tartalmazza, az acilezést előnyösen a szintézis e lépése keretében végezzük. A szokványos acilezési módszereket alkalmazzuk, mint például a megfelelő anhidridct (vagy formilezésre az acctohangyasav reagenst) piridin jelenlétében. Hasonlóképpen a szintézisnek ebben a szakaszában távolítjuk el előnyösen a hidroxilcsoportokat védő propenilcsoportokat, alkalmasan olymódon, hogy szobahőfokon HgCl2/HgO katalizátor jelenlétében gyenge savval hidrolizálunk. Azoknak az (I) képletű vegyületeknek záró szintézis-lépésében amelyekben R hidrogénatom, az allilvédőcsoportot eltávolítjuk, rendszerint a termék nátrium- vagy káliumsóvá való alakításával és elkülönítésével egyidejűleg. Ezt az átalakítást alkalmasan lényegében 1 mólegyenértéksúlynyi nátrium- vagy káliumetil-hexanoáttal (vagy más lipofil karbonsavsóval) való reagáltatással vitelezzük ki, tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium (jellegzetesen 5 mól%-os) és trifenil-foszfin (jellegzetesen 20-25 mól%-os) katalitikus mennyiségének jelenlétében, iners oldószerben, előnyösen olyanban, amelyben a reakció komponensei oldódnak, viszont a kívánt termék alkálifémsója rosszul oldható. E lépésben különösen előnyös a 2-etil-hcxanoát káliumsója etil-acetát oldószerben. Amennyiben a só nem csapódik ki, további iners oldószer hozzáadásával, amely nem oldja, mint például éter, kicsapható; vagy pedig egy másik változat szerint vízzel kivonatoljuk és liofilizálással nyerjük ki. Még akkor is, ha a termék kicsapódik, vagy azt kicsapjuk a rcakcióelegyből, rendszerint vízzel vesszük fel, a szennyezéseket kiszűrjük vagy kivonatoljuk, s az anyagot liofilizálással különítjük újra el. Ebben a védőcsoport eltávolítási lépésben a hőfok nem kritikus paraméter, például általában 0—50 °C közötti a megfelelő. Még inkább előnyösen szobahőfokon dolgozunk. Kívánság szerint a sót az elkülönítés alatt vagy ezután szokványos módszerekkel szabad savvá alakíthatjuk át, például a só vizes oldatának megsavanyításával és a szabad savnak a vizes fázisból vízzel nem elegyedő szerves oldószerből való kivonatolásával. A találmány szerinti egyéb gyógys/.erészctilcg elfogadható kationos sók ugyancsak szokványos módszerekkel, egyszerűen állíthatók elő. így például a megfelelő kation hidroxidjának, karbonátjának vagy bikarbonátjának vagy pedig valamely aminnak mólegyenértéksúlynyi mennyiségét szerves vagy vizes oldószerben a karbonsavval hozzuk össze, előnyösen csökkentett hőmérsékleten (például 0—5 °C), erőteljes kevertetés és a bázis lassú hozzáadása közben. A sót bepárlással és/vagy azt nem oldó oldószer hozzáadásával különítjük el. Hasonlóképpen szokványos módszerekkel könnyedén állíthatjuk elő a találmány szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható addfciós sókat. így például a sav egyenértéksúlynyi mennyiségét a vegyület szabad amin-alakjával szerves oldószerben vagy vizes szerves oldószerben hozzuk össze. A sót bepárlással és/vagy azt nem oldó oldószer hozzáadásával különítjük el. Mint fentebb megjegyeztük, a sót vagy a reakcióelegyből közvetlenül különítjük el, például a szabad amin elkülönítése nélkül, egyebekben a bepárlás és/ vagy a terméket nem oldó oldószer hozzáadásának hasonló technikai megoldását alkalmazva. Amikor az allilcsoport helyett védőcsoportként benzilcsoporíot alkalmazunk, vagy az első- és másodrendű aminocsoportokat benziloxi-karbonil-csoportokkal védjük, a szóbanforgó védőcsoportokat a reakcióra nézve iners oldószerben, nemesfém katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogenolízissel távolítjuk el, önmagukban ismert módszerekkel. Az előnyös nemesfém katalizátor a palládium, leginkább előnyösen szénre vagy diatomea-földre, mint hordozóra, felvíve. A hőfok és a nyomás nem kritikus paraméterek; de előnyösen enyhe körülmények .kívánatosak (például 0—50 °C, alkalmasan szobahőfok és 1—8 atm közötti nyomás), miután így a mellékreakciók mértéke minimálisra csökken. A (II) képlet szerinti olyan közbenső termékeket, amelyekben az R1 helyettesítő a karbonilcsoporttal szomszédos —CH? -gyököt tartalmaz, előnyösen az 5. képletsor szerint állítjuk elő. A Grignard-reakciót és a tributil-ónnal való brómtalanitást az előbbiekben leírtak szerint vitelezzük ki. A hidrolízist enyhe körülmények között hajtjuk végre. Ez az eljárás a leginkább akkor előnyös, ha az R7 helyettesítő fenilcsoport vagy tienilcsoport. A szintézishez kiindulóanyagként szükséges aldehid könnyen előállítható aromás vagy heterociklusos aldehid bázissal katalizált kondenzációjával egy 2-f 1- (alkoxi)-alkoxij-acetaldehiddel, egyidejű vízelvonás mellett, amint azt a 6. képletsor szemlélteti. Azokat az (I) képlet szerinti vegyületeket, amelyekben az R jelentése valamely in vivo hidrolizálható észter, a megfelelő szabad savakból vagy kationsókból önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, amelyeket a penicillin szakmában járatosak könnyen felismernek (lásd például a 3,951.954 sz., a 4,234.579 sz„ a 4,287.181., a 4.342.693 sz., a 4,452.796 sz., a 4,032.693 sz., a 4,438.264 sz., a 4,416.891 sz. és a 4,457.924 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat). Az előnyös előállítási módszereket alább adjuk meg. Kívánságra bázisos amint vagy karbonsav-funkciót tartalmazó észter savaddíciós, sóvá vagy kationsóvá alakítható, a közvetlenül előző bekezdésekben leírt módszerekkel. A fentebbi (1) képlet szerinti olyan konjugált észtereket, amelyekben R hagyományos penicillinek valamelyikéből levezethető acil-metil-gyök, az (I) képlet szerinti megfelelő vegyület valamely sójából 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
