196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
196 807 előhidrogénezzük. Hozzáadjuk a 136. példa 0, 0 g termékét és azclcgyet atmoszférikus nyomáson két árán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort diatomea földön való átszürésscl távolftjuk cl. A szürcdékből a metanolt lepároljuk és a vizes maradék liofilizálásával a jelen cím szerinti termék 0,066 g-ját kapjuk; tie Rf 0,28 (17:2:1 kloroform:metanol:ecetsav); 'H-nmr (D20) 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,01 (m,lH), 4,21 (s, 1H), 5,42 (m, 211), 6,76 (d, 2H, J - 6Hz), 7,82 (d, 211, J - 6Hz). A szakmában jól ismert módszerekkel, amelyeket a 6-amino-penicillánsav acilezése során rutinszerűen alkalmaznak, a jelen termékből az előző példában felsorolt N-acil-származékokat állítjuk elő. F) Módszer — szulfoxiddd vagy szulfonnd való oxidáció 145. példa Allil-6-béta-[S-l-hidroxi-2-oxo-2-(fenil)-etil]penicillandt-l-alfa- és -1-béla-oxid előállítása A 39. példa S-epimeijét (0,43 g, 1,15 mmól) nitrogén alatt 4,3 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldatot O’-ra hűtjük.0,227 g 85 -os (1,15 mmól) m-klór-perbcnzocsavat adunk hozzá és 1,5 órán át tartjuk 0°-on, majd a reakciót 4,3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 8,6 ml mctilén-klorid hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist elválasztj uk, 2 X16 ml sólével mossuk. Szárítva és bcpárolva a cím szerinti termékek 420 mg elegyét kapjuk, szilárd hab alakjában. Ezt szilikagélen krogomatografáljuk és 1: etil-acetát: hexán eleggycl eluálva következő termékekeket kapjuk: 1-béta-oxid (alacsonyabb polaritásű), 100 mg; tlc Rf 0,5 (1:1 etil-acetát:hexán); ir (CHC13) cm“1: 3400 (b), 2990 (w) 1790 (s), 1755 (s), 1685 (s), 1600 (w), 1585 (w), 1450 (m), 1375 (m), 1375 (m), 1270 (s), 1050 (s); IH-nmrl,22 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) 4,09 (dd, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,07 (d, 1H) 5,40 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 7,39-8,08 (m, 5H). 1-alfa-oxid (magasabb polaritásű), 130 mg; tlc Rf 0,15 (l:lctil-acctát:hcxán); ir (CHClj)cm“1:3450 (b), 2990 (w), 1795 (s), 1755 (s), 1695 (s), 1600 (w), 1270 (s); 'H- nmr 1,42 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,43 (s, 1H) 4,65 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,9 (m, (1H), 7,51-8,02 (m, 5H). 146. példa Allil-6-béla-[S-l-hidroxi-2-oxo-(fenil)eiilJ-penicillanál-l,l-dioxid előállítása A 39. példa cím szerinti termékét (0,25 g ) 2,2-szeres egyenérétéksűlynyi m-klór-perbenzoesawal a jelen cím szerinti termék kromagográfiával tisztított 119 mg-jává alakítjuk; tlc Rf 0,8 (1:1 etil-acetát:hexán); ir (CHC13) cm“1: 3495 (b), 2998 (w), 1795 (s), 1680 (s), 1605 (w), 1325 (m), 1200 (m); ‘l l-nmr 1,44 (s, 311), 1,58 (s, 311), 3,22 (d, 1H), 4,14 (dd, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,38 (, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (dd, 1H), 7,45-8,10 (m, 5H). Allil-6-béU: fS-l-hidroxi-2-oxo-2- (4-meloxi-fenil,-etil-penicillandt-l-a!fa- és -1-béta-oxid előállítása A 44. példa polárosabb, S cím szerinti termékét (0,329 g, 0,81 mmól) 10 ml metilén-kloridban oldjuk és 0,16 g 8 5 %-os m-kíór-pcrbcnzocsawal (0,81 mmól) kezeljük. 40 perc múlva a rcakcióclcgyct 30 ml friss metilén-kloriddal hígítjuk, 2X20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és olajjá pároljuk be. Nyeredék 310 mg. Ez utóbbit 35 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 etil-acetát: hexán elegyet használva. A kővetkező cím szerinti termékeket kapjuk: 1-aifa-oxid (alacsonyabb polaritásű) 99 mg; 'H-nmr 1 23 (s, 3H)1, 65 (s, 3H), 3,58 (d, 1), 3,85 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H, 4,70 (s, 3H), 4,71 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,37 (in, 2H), 5,93 (m, 1H), 6,03 (dd, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). 1-bcta-oxid (polárosabb termék), 128 mg; 'H-nrnr 1.42 (s, 311), 1,65 (s, 311), 3,90 (s, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 7 96 (d, 2H). 147. példa 148. példa Allil-6-béta-[R-l-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil}penicillandt-1-béta-oxid előállítása A 44. példa kevésbé poláris, R cím szerinti termékét (0,248 g, 0,61 mmól) az előző példa szerint oxidálva 231 n g nyersterméket kapunk. A fenti cím szerinti terméket, a mely a két 1-oxid közül a polárosabb, 20 g szilikagélen komatografalva és 1:1 héján: etil-acetát eleggyel eluálva különítjük el. Nyeredék 110,5 mg; 'H-nmr 1,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 404 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 5,09 (5,12 (d, 1B), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 8,10 (d, 2H). G) Módszer — enoléter hidrolízis 149. példa Allil-6-béta-(S-l-hidroxi-2-oxo-3-fenil-propil)penicillanát előállítása A 48. példa cím szerinti termékét (bármelyiket vagy mindkét epimert, 0,127 g, 0,276 mmól) 8,28 ml THF- ben felvesszük és jeges vízfürdőn kevertetjük. 0,1 n sósavból lassan 0,276 mmólt adunk hozzá. Az elegyet 0°-on 1,5 óráig kevertetjük, majd 15 ml telített nátrium-hidrogén karbonát oldatba öntjük.lX15mlés3X10ml éterrel kivonatolunk. A szerves kivonatokat egyesítjük és bepár jlva olajként kapjuk a cím szerinti termék 105 mg-ját 'H-nmr 1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,47 (d, OH, 1H), 3,82 (Id, 1H), 3,99 (s, 211), 4,45 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,73 (Id, 111),5,35(m,2l 1),5,50(d, 111),5,92(m, 1H),7,24 (n, 2H), 7,31 (m, 3H); ir (KBr) cm“13461 (b), 2929 (m), 1769 (s), 1750 (s), 1207 (m); ms m/e: 91,114,200,269, 298, 304, 389. 5 10 15 2G 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
