196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
196 807 150. példa Allil-6-béta-[S-l-hidroxi-2-oxo-3-(2-tienil) -propilj-penicillanát előállítása A 49. példa cím szerinti termékét (0,76 g, 0,0016 mól) az előző példa szerinti eljárással a jelen cím szerinti termékké alakítjuk át, ami 0,74 g, olaj alakjában. Ezt 80 g szilikagélen kromatografáljuk, 1:49 aceton: kloroform elcggyel eluálunk és a tisztított cím szerinti termék 0,26 g-ját kapjuk; tlc Rf 0,25 (1:49 aceton:kloroform); ‘H- nmr 1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,33 (d, OH, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,23 (3, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,77 (dd, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,94 (m, lH)m 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 1H). 151. példa Allil-6-béta-fS-l-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etilJ-penicillandt előállítása Az 52. példa cím szerinti termékét (98 mg, 0,23 mmől) 3 ml 10:1 accton: víz elegyben oldjuk. Kcvertetés közben 63 mg higany (Il)-oxidot és 63 mg (0,23 mmől) higany(Il)-kloridot adunk hozzá 3 perc alatt. 18 őrá múlva 10 ml telített kálium-jodid oldatot és 10 ml etil-acctátot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk ds 3X10 ml friss etil-acctáttal mossuk. A négy szerves fázist egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, olajjá pároljuk be és szilikagélen kromatografálunk 1: etil-acetát: hexán eleggyel eluálva. A nyeredék a tiszta cím szerinti termék 25 mg-ja, színtelen olajként. 'H-nmr 1,47 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). 152. példa AUil-6-béta-[S-l-hidroxi-2-oxo-(4-hidroxi-me.lil)fenil-etil]-penicillanál előállítása A 69. példa cím szerinti termékét (0,80 g, 1,54 mmől) 3 ml THF-ben 0—5° közé hűtjük le. 0,924 g (0,881 ml) jégecetet (15,4 mól) adunk hozzá fecskendővel 3 perc alatt, majd ezután 4,62 ml 1 m-os THF-es tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot 10 perc alatt. Az elegye10—5° között 45 percig kevertetjük, majd 2 órán át szobahőfokon. 25 ml vízbe öntjük, 3X25 ml vízzel, 2X25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 1x25 ml sólével extraháljuk. Ezután szárítjuk és bcpárolva a cím szerinti termék 0,45 g-ját kapjuk, szilárd anyagként; tlc Rf 0,12 (1: hexán: etil-acetát). //) Módszer — in vivo hidrolizálható észterek előállítása 153. példa Pivaloiloxi-me(il-6-béta-[S-l-hidroxi-2-oxo-2- (2-lienil)-elil]-penicillanát előállítása 0,374 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (1,1 mmől) 2,5 ml vízben oldunk. A habzás figyelembevételével kialakított ütemben 92 mg (1,1 mmől) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá részletekben.Mintegy 30 perces kevertetés után az oldatot 4X5 ml kloroformmal kivonatoljuk és az egyesített kivonatokat szárítjuk. Ezuv n bcpárlás útján tetrabutil - ammonium - 6 - béta - [S- 1 - hidroxi - 2 - oxo - 2 - (2 - ticnil) - etil] - penicillanát ml itegy 350 mg-ját kapjuk hab alakjában. Ezt a tetrabutil- immóniumsót nitrogén alatt 2 ml acetonban oldjuk és 0,116 ml (1,1 mmől) klór-metil-pivalátot adunk hozzá. 24 óra állás után az acetont lepároljuk és a maradékot 5 ml etil-acctátban oldjuk, 3X5 ml vízzel és 1X5 ml sólével mossuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be. Ez utóbbit szilikagélen kromatografáljuk, azcluálást 1:1 etil-acetát: hexán eleggyel végezve. A cím szerinti termék 121 mg-ját kapjuk, száraz hab alakjában; tlc Rf 0,7 (1:1 etil-acetát:hexán); 'H-nmr 1,22 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,04 (dd, 1 fi), 4,49 (s, 11i), 6,25 (d, 111), 5,57 (d, 1H), 5,33 (Abq, 2H), 7,18 (dd, 111), 7,74 (dd, 1H), 8,07 (dd, 111). 154. példa Pivaloiloxi-metil-6-béta-[S-l-hidroxi-2- (N-metil-2-indolil)-2-oxo-etil]penicillandl előállítása A 119. példa termékét (0,616 g, 0,0015 mól) 5 ml DMF-ben oldjuk. 0,218 ml (0,0015 mól) klór-metil-pivülátot adunk hozzá és az elegyet 16 órán át kevertetjük. Ezután 10—10 ml vízzel és ctil-acctáttal hígítjuk, a pH-t 7,0-rc állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, 3X5 ml vízzel és 1X5 ml sólével mossuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be. Ezt 13 g szilikagélen kromatografáljuk, 7:1 metilfn-klorid:etil-acetát elcggyel eluálva. Nyeredék 0,446 g, tlc Rf 0,6 (7:1 mctil6n-klorid:ctil-acetát); 'H-nmr 1,22 (s,9H), 1,49 (s,3H), 1,71 (s, 3H), 4,08 (s,3H), 4,12 (dd, 1H, J - 4,3 8,27), 4,50 (s, 1H), 5,39 (d, 1H J - 8,27), 5,54 (d, 1H, J - 4,3), 5,82 (ABq, 2H, J = 5,1), 7,46 (m, 5H). 155. példa Pivaloiloxi-metil-6-béta[S-l-hidroxi-2- (N-metil-2-pirrolil)-2-oxo-etil]penicillanát előállítása All. példa termékét (0,25 g, 0,007 mól) az előző példa módszerével, azzal az eltéréssel, hogy a kromatografálásnál eluálószerként 9:1 metilén-klorid:etil-acetát elegyet alkalmazunk, ajclcn cím szerinti termék 118 mg-jává alakítjuk át. 'H-nmr (250 MHz) 1,21 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,40 (széles d, 1H, J - 5,53), 3,94 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J » 4,67, 7,7), 4,47 (s, 1H), 5,17 (széles dd, 1H, J - 5,53, 7,7), 5,48 (d, 1H, J - 4,67), 5,80 (ABq, 2H, J = 5,45), 6,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 1H). 156. példa Pivaloiloxi-metil-6-béla-[S-l -hidroxi-2-(4-fenil)- 2-oxo-etilJ-penicillanát előállítása A 124. példa módszerével jelen cím szerinti termékké alakítjuk. A 2,5 g olajat szilikagélen kromatografáljuk 5:2 arányú hexán :etil-acc tát elcggyel eluálva. A tisztított termék 1,55 g-ját kapjuk, szilárd hab alakjában. Op.: 111-113°; lH-nmr(300 MHz), 1,15 (s, 9H), l,4(s,3H), 1,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,75 (dd, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
