196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
196 807 Ej Módszer - hidrogenolizis 142. példa 3H), 1,27 (t, 3H, J = 4Hz), 1,44 (s, 3H), 4,01 (m, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,94 (d, 1H, J = 3Hz), 5,42 (d, 1H, J = 8llz), 7,03 (d, Hl, J=4Hz), 7,24 (t, III, J =41 Íz), 7,40 (t, IN, J = 41Iz), 7,52 (d, 1H, J = 4Hz), 7,61 (d, 1H, J =4Hz), 7,67 (d, 1H, J = 4Hz). 138. példa Kálium-6-héta-[S-l-hidroxi-2-oxo-2-(3-hidroxi-fenil)-etil\penicillandt előállítása A 75. példa termékét (44 mg, 0,112 mól) a 122. példa módszerével a jelen cím szerinti termék 31 mg-jává alakítjuk át.'H-nmr (D20) 1,47 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H, J=4 és 8 Hz), 4,27 (s, 1H), 5,51 (d, 1H, J = 4Hz), 5,54 (d, 1H, J = 8Hz), 7,18 (m, 1H), 7,49 (m, 3H). 139. példa Kálium-6-béta-\S-l-hidroxi-2-oxo-2-(3-kinolil)-etil]-penicillanát előállítása A 76. példa termékét (41 mg, 0,095 mól) a 122. példa módszerével a jelen cím szerinti termék 31 mg-jává alakítottuk át. 1 H-nirtr (D20) 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H, J = 4 és 8Hz), 4,30 (s, 1H), 5,60 (d, 1H, J = 4Hz), 5,62 (d, 1H, J = 8Hz), 7,67 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,87 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); a termék lényegileg azonos a 109. példa termékével. 140. példa Kálium6-béta-\S-l-hidroxi-2-oxo-2-(4-hidroxi-feml)-etil]penicillanát előállítása A 77. példa termékét (0,11 g) a 127. példa módszerével a dm szerinti liofilizált termék 0,065 g-jává alakítjuk át. 1 H-nmr (D20) 1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J = 4Hz), 4,26 (s, 1H), 5,47 (d, 1H, J = 4Hz), 5,52 (d, 1H, J = 8Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8Hz). 141. példa Kálium-6-béta-\S-l-lndroxi-2-oxo-2-(2-naftil)■ etil]-penicillanát előállítása A 78. példa termékét (1,08 g, 2,5 mmól) a 127. példa módszerével a liofilizált cím szerinti termék 0,78 g-jává alakítjuk át. Ml-nmr (D20) 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,13 (dd, 111, J = 4Hz), 4,26 (s, 1H), 5,01 (d, 1H, J = 4Hz), 5,70 (d, 1H, I = 10Hz), 7,67 (m, 2H), 7,98 (m, 4H), 8,62 (s, 1H). 6-béta-[R-l-acetoxi-2-oxo-2-(J'enll)etil] penicillámav előállítása A 82. példa cím szerinti termékét (150 mg) és 0,8 egyenértéksúlynyi nátrium-hidrogén-karbonátot 1:1 víz:metanol elegy 10 ml-ében 250 mg előzetesen hidrogénezett 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson mindaddig hidrogénezünk, amíg a hidrogén felvétele megszftnik. A katalizátort kiszűrjük, a metanolt lepároljuk és a vizes maradékot éterrel kivonaté Íjuk, majd liofilizáljuk, így 70 mg higroszkópos szilárd anyagként megkapjuk a cím szerinti terméket. 'H-nmr (D20) 1,46 (s, 311), 1,60 (s, 3H), 2 11 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H, J = 3,36, 9 6Hz), 5,44 (d, 1H, J = 3,6Hz), 6,32 (d, 1H, J =9,6Hz), 7,56-8,01 (m,5H). Azonos módszerrel, de nátrium-hidrogén-karbonát helyett kálium-hidrogén-karbonátot használva, a 81. példa cím szerinti termékét a 85. példa cím szerinti termékévé alakítjuk át. 143. példa 6-béta-(S-3-amino-l-hidroxi-3-metil-2- oxo-btitil) -p en icillártsa v előállítása 0,20 g 5 %-os palládium-diatomea földet, amely nedvességként 50 % vizet tartalmaz, 30 ml 1:1 metanol:víz elegyben fcliszapolunk, a pH-t híg sósavval 4,5 -re állítjuk és azclcgyct atmoszférikus nyomáson 15 percen át előhidrogénezzük. A 135. példa termékét (0,10 g, 0,2 rr.mól) 5 ml metanolban felvesszük, a pH-t hfg sósavval 4.5- re állítjuk be, a nyert oldatot a fcliszapolt, hidrogénezett katalizátorhoz adjuk és azelcgyct atmoszférikus nyomáson 40 percen á t hidrogénezzük. A katal Lzátort szűréssel távolítsuk el, az elegybő! azoldószert lepároljuk ésa vizes fázist liofilizálva 0,085 g nyersterméket kapunk. Ezt 15—15 ml vízben és ctil-acctátban felvesszük és a pH-t 2.5- rc állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 3X15 ml friss eíii-acetattal kivonatoljuk, a pH-t 5,15-re állítjuk. Liofilizálva 0,035 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk. *H- nmr (D20) 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J - 4 és 6Hz), 5,58 (s, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 6Hz), 5,56 (d, 1H, J = 4Hz). A 6-amino-penicillánsav jól ismert acilezési módszereit alkalmazva, a jelen cím szerinti termék oldalláncának aminocsoportját acilezvc további hasznos N-formil-, N-(2—5 szcnatomos)-alkanoil-, N-benzoil-, N-fenoxiacetil- vagy N-fenil-acetil-származékokat nyerünk (az aromás vagy alifás szénatom kívánság szerint hidroxiesoportta! vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve). 144. példa KáUum-béia-[S-l-fiidroxi-2-(4-amino-fenil)etilj-penicillandt előállítása 0,10 g 5 %-os palládium-szén katalizátort 30 ml 1:1 víz: metanol elegyben atmoszférikus nyomáson 15 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
