196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
39 196 807 40 0,75 (1:1 étenhexán); 1 Il-nmr 1,48 (s, 311), 1,76 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,20 (dd, 1H, J =4,8, 10Hz),4,54 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,32-5,44 (m, 2H), 5,68 (d, 1H, J = 4,8Hz), 5,96 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 10Hz). 81. példa Benzil-6-béta[S-l-acetoxi-2-oxo-2-(fenil)-etil]penicillatúit előállítása A 40. példa S-epimeijét (100 mg, 0,0026 mól) 2 ml 0,1 ml DMAP-t tartalmazó piridinbcn 0 °-on 1 ml ectsav-anhidriddel kezeljük. 1 órai kevertetéssel felmelegedni hagyjuk, a reakciót 2 ml lehűtött, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba való öntéssel leállítjuk. 2X5 ml éterrel kivonatolunk, szárítunk és bepárlás után a cím szerinti termék 110 mg-ját kapjuk, szilárd hab alakjában; tlc Rf 0,85 (1:1 etii-acetát: hexán); 'H-nmr 1,44 (s, 3H), 1,68 (s, 311), 2,12 (s, 3H), 4,21 (dd, 111, J = 4,5, 8,5IIz), 5,22 (s, 1H). 5,57 (d, 1H, J = 4,5Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,30-8,06 (m, 10H); ir (CHC13) cnf1:2970 (m), 1780 (s), 1745 (s), 1695 (s), 1450 (m), 1230 (s), 765 (s). 82. példa Benzil-6-béta-[R -1 -acetoxi-2-oxo-2-(fenil)-etil]penicillanát előállítása A 40. példa cím szerinti R-epimer termékét (200 mg) az előző példa módszerével jelen cím szerinti termékké alakítjuk, 220 mg olajat kapunk; tlc Rf 0,70 (1:1 etil-acetát:hexán; 1 H-nmr 1,42 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,21 (dd, 1H, J -4,5, 9,5 Hz), 5,21 (s, 211), 5,54 (d, 111, j=4,51Iz), 6,34 (d, 1H, J = 9,5Hz), 7,32-8,10 (m, 10H); ir (tisztán) cm-1: 2985 (m), 1780 (s), 1748 (s), 1692 (s), 1600 (w), 1450 (w), 1375 (m,), 1230 (s). D) Módszer Az allil-észterek védettségének megszüntetése 83. példa Kálium-6-béta-[S-l -hidroxi-2-oxo-2-(fenil)-etil]pe nie illand t előd Ilifása A túlnyomó mennyiségű, polárosabb S cím szerinti terméket a 39. példából (0,56 g, 1,5 mmól) 25 ml etil-acetátban oldjuk, ezt követőleg tetrakisz-(trifenil-foszfÍn)-palládiummal (0,86 g, 0,75 mmól), trifenil-foszflnnal (0,086 g, 0,33 mmól) kezeljük és végül kálium-2-etil-hexanoátial etil-acctátban (2,98 ml a 0,5 m oldatból 1,5 mmól) kezeljük, 2 órán át kevertetjük és leszűrve a cím szerinti termék nyers változatát kapjuk. Az utóbbit 30 ml vízben oldjuk, 2X30 ml etil-acetáttal mossuk és liofilizálva a cím szerinti termék tisztított változatának 324 mg-ját nyerjük. 1 II-nn (I32O) 1,34 (s, 311), 1,50 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, . =4,2 9,9 Hz), 4,15 (s, 1H), 5,40 (d 1H, J = 4,2 H;\ 5,44 (d, 1H, J=9,9Hz), 7,43-7,89 (m, 5Hz); r (KBr) cm"1: 3449 (b), 2965 (w), 1785 (s), 1760 's), 1595 (m), 1620 (s), 1380 (m), 1240 (m). 84. példa Nát.. um-6-béta-[R-l-hidroxi-2- oxo-2-ffc iil)-etil]-penicillanát előállítása A 39. példa eevésbé poláros termékét (R, 150 mg, 0,0004 mól) o ml etü-acetátban oldjuk, egymást követően hozzáadunk 20 mg tetrakisz-(trifenil-foszfini-palládiumot, 20 mg trifenil-foszfint és 0,8 ml (0,0004 mól) 0,5 m kálium-2-etil-hexanoátot etilacetátban oldva. 1 órás kevertetés után az elegyet éterrel hígítjuk, gumiszerű szilárd anyagokat kicsapva. Az egész elegyet azonos térfogatú vízzel kivonatoljuk, a vizes fázist elkülönítjük, híg sósavval megsavanyítjuk és azonos térfogatú etil-acetáttal mossuk, majd az etil-acetátos fázist bepároljuk. A nyert szabad savat nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítve vízben oldjuk és az oldatot etil-acetáttal mossuk. Végül liofllizálza megkapjuk a cím szerinti termék 30 mg-ját, üvrgszerű szilárd anyagként. 'H-nmr (D20): 1,39 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,06 (dd, 2H, J = 4,2, 10Hz), 5,38 (d, 1H, J =4,2Hz), 5,50 (d, 1H, J = 10Hz), 7,40-7,88 (m,5H). 85. példa Kálium-6-béta-[S-l -acetoxi-2-oxo-2-(fenil)-etil]penicillanát előállítása A 80. példa cím szerinti termékét (100 mg, 0,00024 mól) 5 ml etil-acetátban oldjuk. 15 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot és 15 mg trifenilfoszfint adunk hozzá és az elegyet 30 percig kevertetjük. Ezután 250 ml kálium-2-etil-hexanoát 0,5 m-os etf-acetátos oldatot adunk hozzá, az elegyet 2 órán át kevertetjük és fél térfogatnyi vízzel kivonatoljuk. A vizes fázist elválasztjuk, noha emulzió képződése miatt adódnak bizonyos nehézségek, és liofilizálva a cím szerinti termék 70 mg-ját kapjuk meg gumiszerű szilárd anyagként. 'H-nmr (D2O) 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,18 (dd, 1H, J = 4,2, 9,5Hz), 4,20 (s, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,42 (d,lH,J= 9,5), 7,40- 7,96 (m,5Jl). 86. példa Kálium-6-béta-(S-l-hidroxi-2-oxo-propil)-penicillanát előállítása \ 41. példa cím szerinti termékét (75 mg, 0,14 mmól) 2,5 ml etil-acetátban oldjuk és egymást követően 14 mg (0,053 mmól) tetrakisz-(trifenii-fosfin)paTádiumot és 0,5 ml 0,5 m kálium-2-etil-hexanoát oldatot (0,25 mmól) adunk hozzá. 5 perces keverte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
